新冠疫情發(fā)生以來，科學(xué)家一直致力于了解病毒入侵機(jī)理，研究破解之道。疫苗以及抗體作為預(yù)防和治療新冠肺炎的重要手段，目前已經(jīng)取得相關(guān)進(jìn)展。除了這些手段之外，是否還有其他方法能有效遏制新冠病毒？

11月12日，西湖大學(xué)黨波波團(tuán)隊(duì)、周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陸路團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞研究》聯(lián)合發(fā)表最新成果。他們基于對(duì)新冠病毒受體ACE2的設(shè)計(jì)與改造，構(gòu)建了多種ACE2三聚體蛋白。聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)制造了一個(gè)ACE2假體蛋白“迷惑”病毒，其對(duì)病毒的“吸引力”比ACE2本身要高1000倍以上，極大提高了病毒抑制能力。

讓病毒優(yōu)先與假體蛋白結(jié)合

ACE2的中文名叫“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2”，是人體內(nèi)一種參與血壓調(diào)節(jié)的蛋白。其主要生理作用是促進(jìn)血管緊張素的成熟，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。

此前研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵在于冠狀病毒的刺突蛋白“劫持”了原本控制血壓的ACE2，通過與它的結(jié)合入侵人體。

“既然ACE2蛋白是病毒入侵人體的閘門，是否能設(shè)計(jì)出一個(gè)ACE2假體蛋白，用誘敵戰(zhàn)術(shù)達(dá)到抑制病毒的效果？”黨波波介紹說，研究表明，新冠病毒刺突蛋白以三聚體形態(tài)存在，就像三根手指被膠水黏在一起。“因此我們?cè)O(shè)想構(gòu)建一個(gè)ACE2三聚體蛋白實(shí)現(xiàn)3對(duì)3或者至少2對(duì)2的結(jié)合，使兩者的結(jié)合更加牢靠。”

為此，研究人員首先詳細(xì)分析了新冠病毒刺突蛋白本身的結(jié)構(gòu)，根據(jù)刺突蛋白的結(jié)構(gòu)來假設(shè)其與ACE2三聚體蛋白結(jié)合的方式，從而建立兩者結(jié)合的模型。隨后他們根據(jù)模型選取了將ACE2單體構(gòu)建成三聚體的不同鏈接模塊以及三聚化模塊，以此構(gòu)建多種不同的ACE2三聚體蛋白。

經(jīng)過一系列設(shè)計(jì)改造嘗試，研究人員得到了一個(gè)三聚體蛋白T-ACE2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這一T-ACE2蛋白與新冠病毒刺突蛋白的親和力，比ACE2單體與刺突蛋白的親和力提高了1000多倍。

“親和力高了，病毒就會(huì)優(yōu)先結(jié)合T-ACE2，從而失去結(jié)合細(xì)胞表面ACE2的能力，因此T-ACE2具有了非常強(qiáng)的病毒抑制活性。”黨波波補(bǔ)充道，在設(shè)計(jì)之初，團(tuán)隊(duì)并不確定ACE2三聚體蛋白能否達(dá)到理想的效果。“誘敵戰(zhàn)術(shù)奏效，這對(duì)于理解刺突蛋白與受體蛋白ACE2的相互作用應(yīng)該有著重要的啟示。”

還能抑制其他冠狀病毒

隨著疫情發(fā)展常態(tài)化、病毒變異的積累，已有的蛋白抑制劑（例如抗體）對(duì)于新冠病毒及其潛在突變株的作用面臨考驗(yàn)。開發(fā)能夠廣譜抑制新冠病毒及其突變株的抑制劑，將成為應(yīng)對(duì)新冠病毒變異及疫情常態(tài)化的有效手段。

“所謂抗體，指一類特定的蛋白。團(tuán)隊(duì)改造后的ACE2和抗體是一個(gè)平行的概念，他們都從屬于蛋白抑制劑。”黨波波介紹說，二者相當(dāng)于在完成同項(xiàng)工作的不同工種。

記者了解到，設(shè)計(jì)改造假體蛋白“迷惑”病毒的做法，在病毒研究里面以前有提出過，比如非典暴發(fā)時(shí)期，已有科學(xué)家提出直接用受體ACE2去抑制病毒，但是因?yàn)锳CE2本身對(duì)病毒親和力較低，抑制效果比較一般。

“在ACE2三聚體蛋白設(shè)計(jì)改造過程中，我們嘗試了很多種方案后才找出最優(yōu)解。”黨波波說，為了最大程度保留改造后蛋白對(duì)于病毒及其突變株的廣譜適用性，研究人員選擇完全保留天然ACE2的序列，因?yàn)榛�于天然ACE2序列的改造可以適應(yīng)多種突變病毒。在本研究中，研究人員也證實(shí)T-ACE2對(duì)新冠病毒、8種不同天然新冠突變株、非典病毒以及兩種新冠類似病毒均有很強(qiáng)的抑制活性。

由于新冠病毒侵染人體細(xì)胞需要通過受體蛋白ACE2這一“通用渠道”實(shí)現(xiàn)，基于受體蛋白ACE2設(shè)計(jì)的抑制劑，相比抗體對(duì)新冠病毒突變株有著更廣譜的抑制能力。此外，基于受體ACE2設(shè)計(jì)改造的蛋白，也將很有可能用于抑制新發(fā)或者再次出現(xiàn)的其他新冠類似病毒。

“不過T-ACE2作為病毒抑制蛋白的臨床應(yīng)用前景尚待以后更深入的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。”黨波波說，T-ACE2因?yàn)楹筒《敬掏坏鞍子蟹浅��?qiáng)的親和力，還有望被用于病毒檢測(cè)方法的開發(fā)。