“常規(guī)的藥物遞送手段，比如打針或者吃藥等方法，都是藥物分子或藥物載體在血液或其他生物流體中擴(kuò)散完成的，這會導(dǎo)致藥物在病患區(qū)域的有效劑量低，而且毒副作用大。”近日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)微納米技術(shù)研究中心賀強(qiáng)與吳志光教授在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者專訪時表示，為解決上述問題，他們致力于開發(fā)能夠進(jìn)行自主運(yùn)動的游動微納米機(jī)器人。

賀強(qiáng)率領(lǐng)的研究團(tuán)隊近期在《科學(xué)機(jī)器人》（Science Robotics）上在線發(fā)表了一項在微納機(jī)器人領(lǐng)域備受關(guān)注的研究，該研究題為“雙響應(yīng)生物雜化中性粒細(xì)胞機(jī)器人用于主動靶向遞送”（Dual-responsive biohybrid neutrobots for active target delivery），他們首次實現(xiàn)了游動微納米機(jī)器人對腦膠質(zhì)瘤的主動靶向治療。

賀強(qiáng)與吳志光為論文共同通訊作者，哈工大2016級博士生張紅玥為論文第一作者。該研究受到國家自然科學(xué)基金和黑龍江省自然科學(xué)優(yōu)秀青年基金等項目資助。

賀強(qiáng)于2010年加入哈爾濱工業(yè)大學(xué)微納米技術(shù)研究中心，組建了國內(nèi)首個游動納米機(jī)器人研究團(tuán)隊。2011 年入選教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計劃，2012 年入選龍江學(xué)者特聘教授。賀強(qiáng)也是吳志光的博士生導(dǎo)師，吳志光在2015年博士畢業(yè)后，一直在賀強(qiáng)團(tuán)隊工作。

吳志光長期致力于面向主動遞送的游動微納米機(jī)器人研究，曾作為洪堡學(xué)者與博士后赴德國馬普智能系統(tǒng)研究所與美國加州理工學(xué)院進(jìn)行研究工作，2019年獲聘哈工大青年拔尖教授。其曾入選2019年麻省理工科技評論“35位35歲以下科技創(chuàng)新人才”（MIT TR35）中國榜單，是目前微納機(jī)器人研究領(lǐng)域國內(nèi)單位唯一入選者。當(dāng)時入選理由為：他打造的微納機(jī)器人，可穿越多道生物屏障將藥物精準(zhǔn)送達(dá)病患處。

“游動微納米機(jī)器人因其具有額外的自推進(jìn)游動能力，可以主動游動把藥物遞送到病患區(qū)域。”賀強(qiáng)表示，這種游動微納米機(jī)器人不僅只是針對膠質(zhì)瘤，更是一個腦部治療平臺，“在不久的將來會讓游動微納米機(jī)器人運(yùn)輸更多診療藥物，治療范圍拓展到癲癇、中風(fēng)偏癱等其他腦部疾病。”

《科學(xué)機(jī)器人》還發(fā)表了同期焦點文章介紹該成果。韓國大邱慶北科學(xué)技術(shù)院（DGIST）、韓國大邱慶北科學(xué)技術(shù)院-瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院（DGIST-ETH）微型機(jī)器人研究中心的Hongsoo Choi教授等人在撰文中評價道，賀強(qiáng)教授研究團(tuán)隊的工作在體內(nèi)克服了生物屏障實現(xiàn)靶向遞送治療藥物，“可視作微型機(jī)器人概念的一個有價值的證明。”

Hongsoo Choi等人同時強(qiáng)調(diào)，“通過神經(jīng)機(jī)器人或微型機(jī)器人實現(xiàn)從實驗室到臨床的靶向藥物傳遞仍有一段路要走。”賀強(qiáng)也對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，下一步將開展更深層次的研究，例如游動微納米機(jī)器人趨向集群運(yùn)動的特征、機(jī)理與調(diào)控方法，游動微納米機(jī)器人在活體內(nèi)集群運(yùn)動控制研究。在技術(shù)應(yīng)用方面，則會進(jìn)行更多活體動物研究，例如豬等。

“希望在接下來的幾年里完成游動微納米機(jī)器人治療膠質(zhì)瘤的技術(shù)轉(zhuǎn)化，為社會做出貢獻(xiàn)。”賀強(qiáng)表示。

穿越血腦屏障的微納機(jī)器人

常規(guī)的藥物遞送方式例如口服或注射主要依靠藥物分子或載體血液循環(huán)運(yùn)輸完成，這種被動擴(kuò)散方法通常受到多重生物屏障的阻礙。這不但導(dǎo)致有效劑量嚴(yán)重不足，同時也容易引發(fā)全身性的毒副作用，難以完成精準(zhǔn)藥物遞送的需求。

此前有研究對近30年來的藥物遞送方式進(jìn)行了統(tǒng)計。結(jié)果顯示，遞送約12個小時后，最高的遞送效率還不到1%。因此，新型主動藥物遞送方式既必要又重要。

那么，能不能開發(fā)出主動的游動納米機(jī)器人，裝載藥物在人體內(nèi)游走，將藥物遞送給病患區(qū)域內(nèi)來治療疾��？實際上，早在上世紀(jì)60年代的電影里，即有醫(yī)療工作者被縮小到微納米尺寸，然后再被注射到一位科學(xué)家體內(nèi)，直接游到病患區(qū)進(jìn)行治療。

這樣的故事在本世紀(jì)初開始接近現(xiàn)實。賀強(qiáng)對澎湃新聞記者介紹道，自2004年起，科學(xué)家通過模仿細(xì)菌和精子等天然微生物以及生物分子馬達(dá)的方法，設(shè)計并構(gòu)筑出多種依靠化學(xué)、光、磁以及超聲驅(qū)動的游動微納米機(jī)器人。這些微納米機(jī)器人不但可以在水或其他生物流體中進(jìn)行高效游動，并且可借助化學(xué)、光、磁等方式來控制它們的運(yùn)動行為，使它們按照人們的意愿抵達(dá)指定的位置。

然而，面對實際生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，游動微納機(jī)器人在生物相容性、生物降解性、復(fù)雜生物環(huán)境內(nèi)的控制等方面仍然面臨著挑戰(zhàn)。例如游動微納米機(jī)器人因其外源性質(zhì)，在進(jìn)入體內(nèi)后會受到免疫系統(tǒng)的攻擊。更重要的是，這些游動微納米機(jī)器人無法在體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境中精確地尋找到炎癥位點并且難以突破諸如血腦屏障等生物屏障。

“我們知道，人體內(nèi)環(huán)境不僅僅是水，它是非常復(fù)雜的，尤其是人體內(nèi)有多種生物屏障，這些生物屏障保護(hù)人體，防止外源的細(xì)菌和病毒侵入，但也阻礙了游動微納米機(jī)器人向病患區(qū)域的遞送。”

吳志光以眼底視網(wǎng)膜舉例，即存在血-房水屏障、血-視網(wǎng)膜屏障、玻璃體屏障等，“一直以來科學(xué)家想設(shè)計游動微納米機(jī)器人來突破生物屏障或者生物組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管以前的游動微納米機(jī)器人可以在水中游動，但是在生物屏障或生物組織中還是無法成功。”

吳志光對澎湃新聞（www.thepaper.cn）進(jìn)一步解釋道，造成游動微納米機(jī)器人無法突破生物屏障的主要難點在于生物屏障微觀三維網(wǎng)格的空間阻礙以及生物大分子對游動微納機(jī)器人的黏附作用（分子阻礙）。

“對于這兩個問題，我們一一解決，首先為了解決空間阻礙問題，我們制備了一種頭部尺寸比玻璃體三維網(wǎng)格尺寸還小的結(jié)構(gòu)，然后為了防止生物單分子的粘附，我們在游動微納米機(jī)器人涂抹了液態(tài)潤滑層，這種潤滑層是受自然界豬籠草的表面結(jié)構(gòu)啟發(fā)的。”

結(jié)合這兩種方式，吳志光等人首次實現(xiàn)了游動微納米機(jī)器人在玻璃體中的可控游動。此前的2018年，國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）在線發(fā)表了吳志光等人的研究成果，首次提出了直徑僅為500納米、表面涂覆納米液態(tài)潤滑層的螺旋形磁性納米機(jī)器人。

“上一次解決了眼科生物屏障，這次我們把目標(biāo)聚焦到了另一個非常重要的屏障，也就是血腦屏障（BBB），同時也開展了針對具體疾病的治療研究，就是膠質(zhì)瘤的主動遞送治療中。”吳志光表示。

首次實現(xiàn)對腦膠質(zhì)瘤的主動靶向治療

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是顱內(nèi)最常見的惡性原發(fā)腫瘤，也是最難有效治療的癌癥之一，患者總體生存期短，長期生存者罕見。在全球范圍內(nèi)，中國的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)病率及死亡人數(shù)均占首位，重要原因之一是缺乏精準(zhǔn)療法，而且由于血腦屏障和血腫瘤屏障的存在，進(jìn)入顱內(nèi)腫瘤部位的治療途徑也有限。

賀強(qiáng)等人提到，如何讓藥物突破血腦屏障，實現(xiàn)藥物的主動靶向遞送，提高藥物對膠質(zhì)瘤的療效，成為膠質(zhì)瘤醫(yī)療領(lǐng)域長久以來的瓶頸難題。“針對此瓶頸問題，我們開發(fā)了這種一種游動微納米機(jī)器人(Neutrobot)。”

實際上，在過去的十幾年里，科學(xué)家在將各種生物細(xì)胞(如精子和血細(xì)胞)和微生物(如細(xì)菌和藻類)與合成的微觀結(jié)構(gòu)相結(jié)合方面取得了顯著的進(jìn)展。Hongsoo Choi等人提到，細(xì)胞和微生物在本質(zhì)上通常具有獨(dú)特的特性，如生物相容性、生物降解性和可變形性，這些特性可以用來增強(qiáng)微型機(jī)器人在體內(nèi)的應(yīng)用。

其中，白細(xì)胞中的一種，即嗜中性粒細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，已知能夠穿過生物屏障，同時不觸發(fā)科學(xué)家們不希望看到的免疫反應(yīng)。此外，經(jīng)過上億年的進(jìn)化，嗜中性粒細(xì)胞發(fā)展出對炎癥因子的趨向能力。賀強(qiáng)等人指出，其可沿著炎癥因子的梯度游動最終尋找到病患位置。雙響應(yīng)生物雜化中性粒細(xì)胞機(jī)器人的制備與表征。

“因此我們設(shè)想如果我們能夠用天然中性粒細(xì)胞做成一種游動微納米機(jī)器人，那么這種微米機(jī)器人能夠躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，并且自動游動到病患區(qū)域了。”據(jù)介紹，哈工大研究團(tuán)隊自2016年開始，即針對如何實現(xiàn)中性粒細(xì)胞雜化的游動微米機(jī)器人進(jìn)行了大量嘗試。最終設(shè)計出一種可高效裝載多種藥物，并且兼具外源磁場控制與沿炎癥因子趨向運(yùn)動的中性粒細(xì)胞機(jī)器人。可控磁驅(qū)動的中性粒細(xì)胞機(jī)器人。

賀強(qiáng)介紹，這種游動微納米機(jī)器人通過中性粒細(xì)胞吞噬大腸桿菌膜包裹的磁性載藥水凝膠制備而成，可有效且穩(wěn)定地攜帶紫杉醇等抗癌藥物。依靠自研發(fā)的外源磁場控制系統(tǒng)，可將游動微納米機(jī)器人引導(dǎo)到腦部區(qū)域，抵達(dá)腦部區(qū)域的機(jī)器人可根據(jù)腦內(nèi)病原信號自動游動到病患位點，在腦內(nèi)微環(huán)境的作用下將藥物精準(zhǔn)地釋放到病患處。趨化因子梯度上下中性粒細(xì)胞機(jī)器人趨化動力學(xué)。

Hongsoo Choi等人評價道，該研究中的磁場以非侵入性的方式安全地穿透生物組織，使微型機(jī)器人能夠在體內(nèi)進(jìn)行主動控制。

值得注意的是，該研究中的大腸桿菌膜相當(dāng)于給磁性載藥水凝膠披上了“偽裝”外衣，從而提高中性細(xì)胞對磁性載藥粒子的吞噬量，實現(xiàn)了在外源磁場下的驅(qū)動。該策略還提高了該游動微納米機(jī)器人的生物相容性，也防止了磁性納米凝膠中所載藥物的泄漏。

“這些研究結(jié)果確立了游動微納米機(jī)器人作為一種潛在的腦滲透精準(zhǔn)療法，用于系統(tǒng)性治療膠質(zhì)瘤。”賀強(qiáng)同時強(qiáng)調(diào)，這種游動微納米機(jī)器人不僅只是針對膠質(zhì)瘤，更是一個腦部治療平臺，“在不久的將來會讓游動微納米機(jī)器人運(yùn)輸更多診療藥物，治療范圍拓展到癲癇、中風(fēng)偏癱等其他腦部疾病。”

在這項最新的研究中，賀強(qiáng)等人還進(jìn)行了相關(guān)的活體動物膠質(zhì)瘤治療研究。他們將中性粒細(xì)胞機(jī)器人注射到小鼠體內(nèi)，通過外源磁場的控制引導(dǎo)以及光學(xué)通斷層掃描，可以操縱中性粒細(xì)胞微機(jī)器人富集到腦部，到達(dá)腦部的中性粒細(xì)胞機(jī)器人依靠其趨向功能，沿膠質(zhì)瘤釋放出的炎癥因子穿越血腦屏障，最終抵達(dá)膠質(zhì)瘤病患區(qū)域并將藥物釋放。

研究結(jié)果顯示，經(jīng)過中性粒細(xì)胞治療的膠質(zhì)瘤小鼠可延長其存活周期一倍以上，這為以后納米機(jī)器人的靶向藥物運(yùn)輸提供了研究基礎(chǔ)。這也是首次實現(xiàn)游動微納米機(jī)器人對腦膠質(zhì)瘤的主動靶向治療。中性粒細(xì)胞微機(jī)器人向術(shù)后膠質(zhì)瘤主動遞送。

完全轉(zhuǎn)化尚有一段距離

醫(yī)療微納機(jī)器人臨床應(yīng)用處于什么階段？賀強(qiáng)對澎湃新聞記者表示，經(jīng)過十幾年游動微納米機(jī)器人的研究，目前它在生物醫(yī)療領(lǐng)域研究已經(jīng)達(dá)到了一個相對比較高的水平，攻克了很多挑戰(zhàn)問題。

“我們的這項研究已經(jīng)實現(xiàn)針對膠質(zhì)瘤在活體動物內(nèi)的主動藥物遞送，并且取得了比較良好的效果，但距離完全轉(zhuǎn)化仍然還有一些問題。”吳志光補(bǔ)充道，例如，游動微納米機(jī)器人集群在活體動物內(nèi)的成像還是不容易，“第一，游動微納米機(jī)器人尺寸過小，低于臨床醫(yī)療成像技術(shù)分辨率；第二，游動微納米機(jī)器人與生物組織在生物影響下的對比度不夠大。”

“當(dāng)然，其實最大的問題還是缺錢和人，希望有更多的人才參與和涌入到這項研究中。”吳志光坦言。

Hongsoo Choi等人在文章中也同樣指出，通過神經(jīng)機(jī)器人或微型機(jī)器人實現(xiàn)從實驗室到臨床的靶向藥物傳遞仍有一段路要走。他們提到，目前的體內(nèi)熒光和磁共振成像系統(tǒng)由于有限的時空分辨率和深度分辨率，均無法提供關(guān)于游動微納米機(jī)器人的位置或到目標(biāo)位置的導(dǎo)航路徑的實時信息。

Hongsoo Choi等人認(rèn)為，從臨床實踐的角度來看，微機(jī)器人的實時可視化和導(dǎo)航路徑是體內(nèi)成功靶向藥物治療的必要條件。此外，還需要繼續(xù)努力開發(fā)具有大工作空間的磁控制系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以容納人體尺度的物體，并產(chǎn)生足夠強(qiáng)的旋轉(zhuǎn)磁場，用于微型機(jī)器人的磁驅(qū)動。

“我們希望這些目標(biāo)將在不久的將來被研究人員實現(xiàn)。”Hongsoo Choi等人表示。

賀強(qiáng)等人也致力于將該項研究最終推向臨床。“下一步將開展更深層次的研究，例如游動微納米機(jī)器人趨向集群運(yùn)動的特征、機(jī)理與調(diào)控方法，游動微納米機(jī)器人在活體內(nèi)集群運(yùn)動控制研究。”賀強(qiáng)表示。

在臨床轉(zhuǎn)化之前，他們還將在更多動物模型上驗證該技術(shù)應(yīng)用的潛力。

論文鏈接：https://robotics.sciencemag.org/content/6/52/eaaz9519