白血病，是一種令人“談虎色變”的惡性腫瘤，俗稱“血癌”。由中國(guó)學(xué)者提出的三氧化二砷（ATO）已獲批成為急性早幼粒細(xì)胞白血病治療的藥物。

為提升其治療效果并擴(kuò)展適應(yīng)癥，中國(guó)科學(xué)院過程工程研究所生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員馬光輝、魏煒課題組提出一種“仿生遞送”新策略，并聯(lián)合北京大學(xué)教授馬丁和南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院教授李玉華開展了緊密合作，利用體內(nèi)存在的天然鐵蛋白顆粒（Fn）作為藥物載體，解決了Fn高效裝載ATO的難題并實(shí)現(xiàn)了靶向遞送，顯著抑制了多種白血病的進(jìn)展。

研究論文于北京時(shí)間2021年10月25日晚23時(shí)在《自然—納米技術(shù)》（Nature Nanotechnology）上發(fā)表。

仿生遞送的原理是基于體內(nèi)天然顆粒創(chuàng)建藥物載體，并借助體內(nèi)固有路徑靶向遞送藥物。其優(yōu)勢(shì)是能夠克服體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境和多重屏障，并且具有較高的成藥性。

研究團(tuán)隊(duì)首先收集大量臨床外周血和骨髓樣本，發(fā)現(xiàn)健康樣本中的紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的CD71表達(dá)水平較低（平均陽(yáng)性率<10%），而患者樣本中白血病細(xì)胞的cd71表達(dá)水平顯著升高（平均陽(yáng)性率>90%）。CD71的特異性高表達(dá)不受限于白血病的類型和進(jìn)程，證明了其作為白血病細(xì)胞廣譜靶點(diǎn)的可行性。

圖1：白血病細(xì)胞CD71表達(dá)、As@Fn的構(gòu)建和靶向性分析：（a）白血病患者骨髓中各細(xì)胞群CD71表達(dá)陽(yáng)性率；（b）各細(xì)胞群比例；（c）各細(xì)胞群C71表達(dá)豐度；（d）As@Fn透射電鏡圖；（e）As@Fn能譜圖；（f）As@Fn球差電鏡圖；（g）As@Fn和白血病細(xì)胞特異性結(jié)合曲線；（h）As@Fn和ATO的白血病細(xì)胞內(nèi)吞比較；（i）As@Fn的胞內(nèi)定位；（j）As@Fn和ATO對(duì)于白血病細(xì)胞的IC50比較；（k）As@Fn體內(nèi)靶向白血病細(xì)胞分析；（l）As@Fn和ATO的體內(nèi)分布比較（研究團(tuán)隊(duì)供圖）

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)提出利用CD71配體Fn作為載體靶向遞送ATO，以此提高治療效果并降低副作用。

據(jù)介紹，研究過程中，由于Fn內(nèi)腔直徑小于8納米，空間十分有限，這對(duì)小分子ATO的高效裝載和可控釋放提出了挑戰(zhàn)。為解決這一難題，研究團(tuán)隊(duì)基于Fn的耐熱性能、鐵對(duì)Fn內(nèi)腔的親和性以及砷與鐵的相互作用，巧妙設(shè)計(jì)鐵預(yù)成核的策略并高效錨定了三價(jià)砷（Fn：As=1：200），形成砷基鐵蛋白（As@Fn）。

實(shí)驗(yàn)顯示，靜脈注射后，砷基鐵蛋白可以借助CD71的識(shí)別，靶向富集于白血病細(xì)胞，并在胞內(nèi)酸性溶酶體中選擇性釋放活性三價(jià)砷，高效殺傷白血病細(xì)胞。

研究人員認(rèn)為，這意味著，上述仿生靶向遞送策略顯著提高了臨床砷制劑的耐受劑量，并且將適應(yīng)癥擴(kuò)展至急性髓系、急性淋系和慢性髓系等多種白血病類型。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)在臨床樣本和患者來源的異種移植模型上證明，砷基鐵蛋白可顯著抑制多種白血病的進(jìn)展，效果顯著優(yōu)于現(xiàn)有的單獨(dú)ATO和聯(lián)合化療策略。

據(jù)研究人員介紹，上述成果仍屬于臨床前研究，實(shí)際臨床療效仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。鑒于Fn為人體內(nèi)源組分并且ATO為已批準(zhǔn)用藥，該制劑具有較好臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究團(tuán)隊(duì)正在按照相關(guān)要求合作推進(jìn)后續(xù)的研發(fā)和轉(zhuǎn)化。

圖2：As@Fn在病人來源白血病異種移植模型上的療效：（a）白血病PDX模型構(gòu)建及藥效分析示意圖；（b）不同治療組小鼠白細(xì)胞變化曲線；（c）不同治療組小鼠體重變化曲線；（d）不同治療組小鼠外周血（PB）、骨髓（BM）和脾臟中白血病細(xì)胞的比例；（e）不同治療組小鼠的生存曲線（研究團(tuán)隊(duì)供圖）

據(jù)悉，十余年來，馬光輝、魏煒團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了一系列藥物和疫苗遞送新劑型，在動(dòng)物模型上成功用于腫瘤、傳染病、炎癥性疾病的防治，并且部分劑型已通過醫(yī)院倫理批準(zhǔn)進(jìn)入個(gè)體化臨床前和臨床研究。

本論文通訊作者為中科院過程工程所研究員馬光輝、北京大學(xué)教授馬丁北京大學(xué)、中科院過程工程所研究員魏煒和珠江醫(yī)院教授李玉華；第一作者為中科院過程工程所博士研究生王昌龍、北京大學(xué)博士章偉和珠江醫(yī)院副主任醫(yī)師賀艷杰。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038//s41565-021-00980-7