中科院生物物理研究所供圖

■本報(bào)記者 王之康

今年2月27日，科技部基礎(chǔ)研究管理中心公布了“2018年度中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)生物物理所）研究員李棟課題組的研究成果“創(chuàng)建出可探測(cè)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)相互作用的納米和毫秒尺度成像技術(shù)”成功入選。

這項(xiàng)新技術(shù)發(fā)展了可視化活細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器與細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)相互作用和運(yùn)動(dòng)，有助于更好地理解活細(xì)胞條件下的分子事件，也提供了一個(gè)從機(jī)制上洞察關(guān)鍵生物過(guò)程的窗口。在中國(guó)科學(xué)院外籍院士、美國(guó)杜克大學(xué)教授王小凡看來(lái)，這項(xiàng)技術(shù)將把細(xì)胞生物學(xué)帶入一個(gè)新時(shí)代，甚至對(duì)生命科學(xué)產(chǎn)生重大影響。

實(shí)際上，在我國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域，近幾年來(lái)像這樣有分量的重大產(chǎn)出還有很多，而其中不少均指向了同一個(gè)地方——中國(guó)科學(xué)院生物大分子科教融合卓越創(chuàng)新中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)生物大分子卓越中心）。

考卷

30納米染色質(zhì)左手雙螺旋結(jié)構(gòu)模型

故事要從2013年說(shuō)起。

那年7月17日，習(xí)近平總書(shū)記來(lái)到中國(guó)科學(xué)院考察工作，對(duì)中科院提出“四個(gè)率先”要求，即“率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地，率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù)，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)”。

在那個(gè)夏天，無(wú)論在中科院機(jī)關(guān)還是各個(gè)研究所，大家都在討論同一個(gè)問(wèn)題：作為我國(guó)科技國(guó)家隊(duì)的中科院，如何才能把中國(guó)科學(xué)帶到世界前沿？

中科院院長(zhǎng)白春禮曾指出，從中科院的自身情況來(lái)看，初步具備了實(shí)現(xiàn)“四個(gè)率先”的基礎(chǔ)和優(yōu)勢(shì)，但在科研布局和科研能力、創(chuàng)新人才隊(duì)伍建設(shè)、科技智庫(kù)建設(shè)、體制機(jī)制等方面，與國(guó)家戰(zhàn)略需求和世界先進(jìn)水平相比，還存在較大差距，“實(shí)現(xiàn)‘四個(gè)率先’目標(biāo)，全面深化改革是必然途徑”。

“至于如何深化改革，在中科院的頂層設(shè)計(jì)下，大家普遍達(dá)成了一個(gè)共識(shí)，那就是一定要整合院內(nèi)的優(yōu)勢(shì)力量。”生物物理所所長(zhǎng)許瑞明說(shuō)。

在我國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域，生物物理所可謂實(shí)力雄厚。比如，中國(guó)科學(xué)院院士鄒承魯（已故），中國(guó)科學(xué)院院士、第三世界科學(xué)院院士梁棟材，中國(guó)科學(xué)院院士楊福愉都是生物物理所在蛋白質(zhì)科學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)帶頭人；我國(guó)第一批建立的生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室依托單位也是生物物理所，30年來(lái)積累了良好的研究基礎(chǔ)。

“可以說(shuō)，在這個(gè)領(lǐng)域，生物物理所是全國(guó)的排頭兵。”許瑞明介紹道，自建所開(kāi)始，生物物理所就定位于基礎(chǔ)研究，瞄準(zhǔn)世界前沿科學(xué)進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)。“比如，在‘兩彈一星’研制工作中，生物物理所作出了很多貢獻(xiàn)；上世紀(jì)六七十年代，參與了胰島素的晶體結(jié)構(gòu)解析等重大科研項(xiàng)目。這么多年來(lái)，研究所凝聚了一批在基礎(chǔ)研究方面非常優(yōu)秀的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)。因此，在研究所分類(lèi)改革中，建設(shè)卓越創(chuàng)新中心最為合適。”

很快，一張考卷便展現(xiàn)在生物物理所面前——在生命科學(xué)領(lǐng)域如何引領(lǐng)中國(guó)科學(xué)走向世界前沿。

這張考卷并不好答。卓越創(chuàng)新中心怎么體現(xiàn)卓越？國(guó)內(nèi)、國(guó)際生命科學(xué)領(lǐng)域現(xiàn)在有什么，未來(lái)還要有些什么？重點(diǎn)聚焦哪些前沿科學(xué)問(wèn)題？什么樣的體制機(jī)制才能保證卓越創(chuàng)新中心的凝聚力和創(chuàng)新的持久性？一系列問(wèn)題亟待理清。

構(gòu)思

生命科學(xué)是一個(gè)非常廣的領(lǐng)域，面面俱到勢(shì)必會(huì)分散科研人員的精力和科研經(jīng)費(fèi)。因此，在一系列問(wèn)題當(dāng)中，確定研究方向是當(dāng)務(wù)之急。

“在生命科學(xué)領(lǐng)域，不同時(shí)期的學(xué)科特色是不一樣的。比如，以前的結(jié)構(gòu)生物學(xué)，其本身結(jié)構(gòu)解析方法就是一個(gè)非常難的課題，因?yàn)槟莻�(gè)時(shí)候沒(méi)有超級(jí)計(jì)算機(jī)，國(guó)內(nèi)也沒(méi)有同步輻射光源。等這些硬件條件逐漸成熟后，我們就更多地聚焦于生物學(xué)問(wèn)題。”許瑞明說(shuō)，“此前，生物物理所已經(jīng)在遺傳信息解碼方面凝聚了一支優(yōu)秀的隊(duì)伍，在膜蛋白方面也部署了前瞻的課題。可以說(shuō)，我們?cè)诘鞍踪|(zhì)研究方面有著深厚的基礎(chǔ)。”

經(jīng)過(guò)生物物理所時(shí)任所長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)院院士徐濤及所領(lǐng)導(dǎo)班子，中國(guó)科學(xué)院院士饒子和，以及中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授施蘊(yùn)渝等國(guó)內(nèi)多個(gè)生物大分子研究團(tuán)隊(duì)帶頭人的多次調(diào)研、討論后，研究方向的輪廓逐漸清晰：結(jié)合之前的研究基礎(chǔ)和優(yōu)勢(shì)，同時(shí)聚焦前沿科學(xué)問(wèn)題。

研究方向進(jìn)而明確，即聚焦生物大分子功能與結(jié)構(gòu)和細(xì)胞生命過(guò)程的關(guān)系這一核心科學(xué)問(wèn)題，以此來(lái)起草那張考卷的答案。

經(jīng)過(guò)周密籌備，由生物物理所牽頭，聯(lián)合中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)中國(guó)科大）、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)上海藥物所）、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)動(dòng)物所）、中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)遺傳發(fā)育所）組建的生物大分子卓越中心于2015年1月正式籌建，實(shí)行理事會(huì)領(lǐng)導(dǎo)下的主任負(fù)責(zé)制，由徐濤擔(dān)任主任。

成立后，生物大分子卓越中心圍繞上述核心科學(xué)問(wèn)題，力爭(zhēng)在染色質(zhì)與遺傳信息解碼、膜蛋白結(jié)構(gòu)功能與生物膜整合、生物大分子復(fù)合體研究的新技術(shù)新方法三大領(lǐng)域取得重大突破，并重點(diǎn)培育了疾病發(fā)生與防御的分子機(jī)制、記憶與抉擇的神經(jīng)回路及其分子機(jī)制、感染與免疫的分子機(jī)制、非編碼RNA的功能與應(yīng)用、生物大分子藥物創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化等研究方向。

在科研方面，他們以中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)（B類(lèi)）“生物超大分子復(fù)合體的結(jié)構(gòu)、功能與調(diào)控”為核心科研任務(wù)，以成為公認(rèn)的國(guó)際一流的生物大分子研究中心為發(fā)展目標(biāo)；在科教融合方面，以建設(shè)中國(guó)科學(xué)院大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為核心任務(wù)，以成為國(guó)際公認(rèn)的生命科學(xué)人才培養(yǎng)高地為發(fā)展目標(biāo)。

在這些任務(wù)和目標(biāo)的背后，是一個(gè)個(gè)具體的舉措和實(shí)際行動(dòng)。

1+1>2

要想成為公認(rèn)的國(guó)際一流的生物大分子研究中心，僅有某個(gè)點(diǎn)的突破是不夠的。

之前，我國(guó)在科研體制上基本都是采取PI（課題組長(zhǎng)）形式，每支團(tuán)隊(duì)都有自己的研究方向，大家各自為戰(zhàn)，彼此交流、交叉相對(duì)較少。具體到生命科學(xué)領(lǐng)域，研究往往只有個(gè)別亮點(diǎn)，并沒(méi)有遍地開(kāi)花，跟國(guó)際上相比還比較落后。

“什么叫卓越？就是不僅在國(guó)內(nèi)，更是在國(guó)際上，別人一提到生物大分子卓越中心，就知道很厲害，我們的團(tuán)隊(duì)做得很好。”生物物理所副所長(zhǎng)朱冰說(shuō)，通過(guò)卓越創(chuàng)新中心建設(shè)，鼓勵(lì)大家加強(qiáng)合作，圍繞若干重大科學(xué)問(wèn)題，發(fā)揮不同科研團(tuán)隊(duì)的特長(zhǎng)和多學(xué)科交叉的優(yōu)勢(shì)，有的擅長(zhǎng)細(xì)胞生物學(xué)，有的擅長(zhǎng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)，有的更多關(guān)注技術(shù)方法，盡量把分散的力量集中起來(lái)，“取長(zhǎng)補(bǔ)短，相互補(bǔ)益，只有這樣，才能真正做到1+1>2”。

實(shí)際上，學(xué)科交叉一直都是生物物理所的立所之本。在中國(guó)科學(xué)院院士貝時(shí)璋（已故）建立生物物理所之初，這里就匯聚了數(shù)學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)等不同專(zhuān)業(yè)的人才。而今，學(xué)科交叉的理念又被延續(xù)到生物大分子卓越中心的建設(shè)之中。

“生物大分子卓越中心成立后，我們就向全院發(fā)出了《中科院生物大分子科教融合卓越中心核心骨干成員遴選通知》，圍繞研究方向，遴選特聘核心骨干、特聘骨干人才和青年骨干三類(lèi)人才，要求其每年投入不少于9個(gè)月的時(shí)間進(jìn)行生物大分子卓越中心研究方向的工作。”許瑞明介紹，包括來(lái)自生物物理所、中國(guó)科大、上海藥物所、動(dòng)物所、遺傳發(fā)育所在內(nèi)的科學(xué)家50余人加入其中。

在這里，圍繞生物大分子功能與結(jié)構(gòu)和細(xì)胞生命過(guò)程的關(guān)系這一核心科學(xué)問(wèn)題，不同研究方向的團(tuán)隊(duì)本著自愿原則彼此結(jié)合，效果逐漸得以體現(xiàn)。對(duì)此，生物物理所研究員柳振峰深有感觸。

2011年，柳振峰全職回到生物物理所后，主要通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方法研究光合作用。后來(lái)，其課題組與章新政課題組、常文瑞/李梅課題組合作，對(duì)植物光系統(tǒng)Ⅱ的結(jié)構(gòu)展開(kāi)研究，并于2016年5月以長(zhǎng)篇研究論文的方式在《自然》上刊發(fā)了研究成果——“菠菜光系統(tǒng)Ⅱ—捕光復(fù)合物Ⅱ超級(jí)復(fù)合物3.2A分辨率的結(jié)構(gòu)”。

該成果在國(guó)際上首次解析了菠菜光系統(tǒng)Ⅱ—捕光天線超級(jí)復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了捕光天線與光系統(tǒng)Ⅱ核心復(fù)合物間的相互裝配機(jī)制和能量傳遞途徑，在光合作用的結(jié)構(gòu)機(jī)理研究中取得了重大突破。

“我們這項(xiàng)研究在國(guó)際上有很多競(jìng)爭(zhēng)者，比如荷蘭、英國(guó)、日本等國(guó)家的研究團(tuán)隊(duì)。但直到我們發(fā)表成果一年之后，荷蘭一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)才在《自然》子刊上發(fā)表成果，但分辨率比我們低很多。我們做到了3.2A，他們只做到了5A。”柳振峰說(shuō)。

他表示，“我們3個(gè)課題組每個(gè)組都出一部分人參與共同的研究，我是總協(xié)調(diào)，章新政研究員主要負(fù)責(zé)冷凍電鏡的數(shù)據(jù)處理和結(jié)構(gòu)解析的整個(gè)過(guò)程，常文瑞院士和李梅研究員在樣品分析上做了很多工作。如果沒(méi)有這樣一個(gè)機(jī)制，僅靠單個(gè)課題組很難做出這個(gè)成果，而彼此相互合作，效率就提高了。”

平臺(tái)

“當(dāng)然，除了科研人員自愿組合開(kāi)展研究工作之外，我們還著力為大家營(yíng)造良好的氛圍，鼓勵(lì)、引導(dǎo)這種合作。”許瑞明說(shuō)，“除了與加入生物大分子卓越中心的其他單位研究員簽訂三方協(xié)議、實(shí)現(xiàn)一體化考核之外，更重要的一項(xiàng)工作就是建設(shè)中科院蛋白質(zhì)科學(xué)研究平臺(tái)，以此支撐大家的科研工作。”

中科院蛋白質(zhì)科學(xué)研究平臺(tái)依托生物物理所建立，于2004年啟動(dòng)建設(shè)，一期、二期先后投入3.7億元，基本建成了基于先進(jìn)科研裝備，以技術(shù)服務(wù)為目標(biāo)、以技術(shù)創(chuàng)新為特色的國(guó)內(nèi)最高水平的蛋白質(zhì)科學(xué)研究開(kāi)放共享平臺(tái)之一。生物大分子卓越中心成立后，生物物理所便將這一平臺(tái)納入其中，并把所有儀器都委托平臺(tái)的專(zhuān)職人員管理。

“我們把儀器集中在一起，由60多位在編的專(zhuān)職人員管理，科研人員用的時(shí)候無(wú)需自己購(gòu)置，可以直接到平臺(tái)使用，而且有專(zhuān)業(yè)人員為大家服務(wù)。”許瑞明說(shuō)，這是一個(gè)向全國(guó)開(kāi)放的平臺(tái)，可以說(shuō)，它支撐了整個(gè)中科院甚至全國(guó)的蛋白質(zhì)研究。

“有了這個(gè)平臺(tái)的支撐，就相當(dāng)于給科學(xué)家插上了翅膀，因?yàn)檫@個(gè)共性的工具，讓他們做了很多之前想做而做不了的研究。”朱冰補(bǔ)充道。

截至今年6月，中科院蛋白質(zhì)科學(xué)研究平臺(tái)共擁有結(jié)構(gòu)與功能分析技術(shù)實(shí)驗(yàn)室、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)實(shí)驗(yàn)室、生物成像中心、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心4個(gè)專(zhuān)業(yè)技術(shù)實(shí)驗(yàn)室，以及儀器設(shè)備創(chuàng)新研制和技術(shù)服務(wù)中心特色實(shí)驗(yàn)室，建立了適應(yīng)學(xué)科前沿發(fā)展及生命科學(xué)裝備需求的技術(shù)支撐人才隊(duì)伍，已經(jīng)建成包括FRE高強(qiáng)度X—射線衍射晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)、300千伏低溫透射電子顯微鏡、600MHz低溫探頭核磁譜儀、單—雙光子激光共聚焦顯微鏡、質(zhì)譜分析儀等大型儀器設(shè)備，以及符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的免疫缺陷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心等大型設(shè)施。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至今年6月，平臺(tái)共擁有儀器設(shè)備350臺(tái)（套）；事業(yè)編制職工60人，其中高級(jí)職稱(chēng)36人；5年來(lái)為472家科研單位和企業(yè)提供了技術(shù)服務(wù)，上網(wǎng)預(yù)約服務(wù)12.75萬(wàn)次，有效機(jī)時(shí)42.94萬(wàn)小時(shí)。

“值得一提的是，這一平臺(tái)不僅在2015年中科院條件保障與財(cái)務(wù)局組織的專(zhuān)家復(fù)評(píng)中獲得優(yōu)秀，而且在2018年科技部組織的對(duì)全國(guó)高等學(xué)校與科研機(jī)構(gòu)400多個(gè)類(lèi)似儀器中心的首次評(píng)估中也獲得了第一名。這讓我們備受鼓舞。”生物物理所科技處處長(zhǎng)許航說(shuō)，“如今，中科院蛋白質(zhì)科學(xué)研究平臺(tái)已經(jīng)成為中科院標(biāo)桿所級(jí)平臺(tái)。”

成績(jī)

科研人員展示研究成果模型  

中科院蛋白質(zhì)科學(xué)研究平臺(tái)技術(shù)人員正在操作核磁共振設(shè)備

幾年來(lái)，相關(guān)機(jī)制的出臺(tái)與平臺(tái)建設(shè)的推進(jìn)，讓生物大分子卓越中心的這張答卷越來(lái)越充實(shí)——2017年10月順利通過(guò)驗(yàn)收，進(jìn)入正式運(yùn)行階段，重大成果產(chǎn)出也逐步顯現(xiàn)。

值得一提的是，除了入選“2018年度中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”的“創(chuàng)建出可探測(cè)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)相互作用的納米和毫秒尺度成像技術(shù)”、2016年發(fā)表在《自然》上的“菠菜光系統(tǒng)Ⅱ—捕光復(fù)合物Ⅱ超級(jí)復(fù)合物3.2A分辨率的結(jié)構(gòu)”這兩項(xiàng)重大成果外，還有解決了分子生物學(xué)領(lǐng)域重大科學(xué)問(wèn)題的“30納米染色質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)及其動(dòng)態(tài)調(diào)控”。

這是一道數(shù)十年懸而未決的重大難題。

1953年，英國(guó)劍橋大學(xué)卡文迪許實(shí)驗(yàn)室的沃森和克里克發(fā)現(xiàn)脫氧核糖核酸（DNA）雙螺旋結(jié)構(gòu)，揭開(kāi)遺傳信息如何傳遞的“生命之謎”，開(kāi)啟現(xiàn)代分子生物學(xué)時(shí)代。之后，科學(xué)家一直都在苦苦探索：集中到一根DNA“繩子”上約有2米長(zhǎng)的人類(lèi)基因組的30億對(duì)堿基，究竟是如何有序安放在直徑只有幾微米的細(xì)胞核里？

由于缺乏系統(tǒng)性、合適的研究手段和體系，之前科學(xué)家對(duì)于30納米染色質(zhì)纖維這一超大分子復(fù)合體的組裝和調(diào)控機(jī)理的研究十分有限。可以說(shuō)，30納米染色質(zhì)纖維高級(jí)結(jié)構(gòu)研究一直都是現(xiàn)代分子生物學(xué)領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)之一。

不過(guò)，通過(guò)生物大分子卓越中心成員、生物物理所研究員朱平與長(zhǎng)期從事30納米染色質(zhì)及表觀遺傳調(diào)控研究的研究員李國(guó)紅的通力合作，成功建立了一套染色質(zhì)體外重建和結(jié)構(gòu)分析平臺(tái)，利用一種冷凍電鏡單顆粒三維重構(gòu)技術(shù)在國(guó)際上率先解析了30納米染色質(zhì)的高清晰三維結(jié)構(gòu)，在破解“生命信息”的載體——30納米染色質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)研究中取得了重要突破。

該結(jié)構(gòu)揭示了30納米染色質(zhì)纖維以4個(gè)核小體為結(jié)構(gòu)單元，各單元之間通過(guò)相互扭曲折疊形成一個(gè)左手雙螺旋高級(jí)結(jié)構(gòu)。同時(shí)，該研究也首次明確了連接組蛋白H1在30納米染色質(zhì)纖維形成過(guò)程中的重要作用。

這一研究成果以長(zhǎng)篇研究論文形式發(fā)表在《自然》上。正如該論文的評(píng)審人所說(shuō)，該結(jié)果是“目前為止解析的最有挑戰(zhàn)性的結(jié)構(gòu)之一”，“在理解染色質(zhì)如何裝配這個(gè)問(wèn)題上邁出了重要的一步”。

實(shí)際上，近幾年，生物大分子卓越中心在疾病發(fā)生與防御的分子機(jī)制、膜蛋白結(jié)構(gòu)功能與生物膜整合、生物大分子復(fù)合體研究的新技術(shù)新方法等方面也取得了一系列重要成果。

比如，在疾病發(fā)生與防御的分子機(jī)制方面，首次揭示了真菌組蛋白伴侶調(diào)節(jié)組蛋白修飾酶活性的分子機(jī)理，是染色質(zhì)領(lǐng)域第一個(gè)組蛋白修飾酶與完整底物復(fù)合體的結(jié)構(gòu)；首次揭示了靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和嚙齒類(lèi)動(dòng)物在衰老和壽命調(diào)節(jié)通路方面的差異，為開(kāi)展人類(lèi)發(fā)育和衰老的機(jī)制研究及相關(guān)疾病的治療奠定了重要基礎(chǔ)。

如今，生物大分子卓越中心正一步一個(gè)腳印，續(xù)寫(xiě)改革創(chuàng)新答卷；而未來(lái)，它將繼續(xù)穩(wěn)扎穩(wěn)打，奔著成為公認(rèn)的國(guó)際一流的生物大分子研究中心和國(guó)際公認(rèn)的生命科學(xué)人才培養(yǎng)高地這一雄心勃勃的目標(biāo)邁進(jìn)。

人們堅(jiān)信，他們的成就將值得世人期待。