9月5日，寧波大學(xué)海洋學(xué)院、農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全危害因子與風(fēng)險(xiǎn)防控國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳炯研究員團(tuán)隊(duì)在《Cell》經(jīng)典子刊《Molecular Cell》發(fā)表題為“Consecutive palmitoylation and phosphorylation orchestrates NLRP3 membrane trafficking and inflammasome activation”的最新研究成果，深入解析了順序性的棕櫚酰化和磷酸化修飾調(diào)控NLRP3蛋白胞內(nèi)多重膜結(jié)構(gòu)間動(dòng)態(tài)運(yùn)輸及炎性小體組裝與活化的分子機(jī)制。
研究成果發(fā)表于Molecular Cell雜志
（原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(24)00633-6）
NLRP3炎性小體被稱為炎癥反應(yīng)的核心，作為固有免疫的重要組分在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生過(guò)程中具有重要作用，一直是生物學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一。它能夠感知并響應(yīng)多種病原體和損傷信號(hào)，其活化過(guò)程需要NLRP3在細(xì)胞內(nèi)特定膜結(jié)構(gòu)上的精準(zhǔn)定位、轉(zhuǎn)運(yùn)及復(fù)合物的組裝。然而，NLRP3在不同膜系統(tǒng)之間的高效、有序運(yùn)輸及后續(xù)炎性小體的組裝與活化機(jī)制尚不完全清晰。
該研究首先揭示了由棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶zDHHC1介導(dǎo)的NLRP3在C130和C958位點(diǎn)的棕櫚�；揎棇�(duì)其膜定位和運(yùn)輸?shù)闹匾�。研究表明，NLRP3在這些位點(diǎn)的棕櫚酰化修飾使其能夠在線粒體、反式高爾基體囊膜（TGN）和內(nèi)體等多重膜結(jié)構(gòu)之間動(dòng)態(tài)穿梭，并最終轉(zhuǎn)運(yùn)至微管組織中心（MTOC）—炎性小體組裝的關(guān)鍵場(chǎng)所。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，除了棕櫚�；揎椊閷�(dǎo)的NLRP3向MTOC的轉(zhuǎn)運(yùn)外，NLRP3在到達(dá)MTOC后的磷酸化修飾也是炎性小體活化與裝配的關(guān)鍵。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，LATS1和LATS2蛋白激酶在Priming階段預(yù)先被招募至MTOC，在NLRP3到達(dá)后通過(guò)磷酸化其S265位點(diǎn)，促進(jìn)NLRP3構(gòu)象變化，從而與NIMA相關(guān)激酶7（NEK7）相互作用。這一事件解鎖了多聚化NLRP3的“籠狀”結(jié)構(gòu)，驅(qū)動(dòng)了炎性小體的組裝與活化。
同時(shí)，研究者還通過(guò)小鼠和斑馬魚模型，進(jìn)一步驗(yàn)證了NLRP3棕櫚�；揎椩谶M(jìn)化中的保守性及zDHHC1對(duì)NLRP3棕櫚�；揎椆δ艿闹匾浴DHHC1缺失的膿毒血癥動(dòng)物模型炎癥反應(yīng)顯著減弱，存活率顯著提高，暗示抑制zDHHC1催化的NLRP3棕櫚�；揎椏赡艹蔀橹委烴LRP3相關(guān)炎癥疾病的新策略。
綜上，該研究系統(tǒng)性地揭示了NLRP3在炎性小體活化過(guò)程中復(fù)雜的多重翻譯后修飾對(duì)其膜轉(zhuǎn)運(yùn)及后續(xù)活化的影響，并為NLRP3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)提供了新的治療靶點(diǎn)。
順序性的棕櫚酰化和磷酸化修飾調(diào)控NLRP3蛋白胞內(nèi)多重膜結(jié)構(gòu)間動(dòng)態(tài)運(yùn)輸及炎性小體組裝與活化的機(jī)制
寧波大學(xué)陳炯研究員團(tuán)隊(duì)聶力副教授、費(fèi)辰杰助理研究員、西安交通大學(xué)范義增博士及哈佛大學(xué)博士后黨法斌為該論文的共同第一作者。寧波大學(xué)博士研究生趙紫越、朱婷芳、吳翔宇，碩士研究生戴婷、潘婧，助理研究員胡洋，以及哈佛大學(xué)羅鴻博教授及博士后Arumugam Balasubramanian為該論文的共同作者。陳炯研究員為該論文的通訊作者和Lead Contact，聶力副教授和哈佛大學(xué)魏文毅教授為共同通訊作者。寧波大學(xué)為該研究的第一完成單位。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目、寧波市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量危害因子與風(fēng)險(xiǎn)防控國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室高級(jí)別科技成果獎(jiǎng)培育項(xiàng)目等資助。
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