據(jù)科技部宣布，目前我國(guó)部分疫苗品種已進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)最快的疫苗將于4月下旬左右申報(bào)臨床試驗(yàn)。

萬(wàn)眾期待的疫苗背后，正在緊鑼密鼓開(kāi)展的動(dòng)物試驗(yàn)是什么樣的？動(dòng)物試驗(yàn)做到什么程度，才能上人體臨床試驗(yàn)?zāi)兀?/p>

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》專訪鐘南山院士團(tuán)隊(duì)成員——廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王健教授和湯海洋教授，談?wù)動(dòng)嘘P(guān)疫苗研發(fā)動(dòng)物試驗(yàn)的那些事兒。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：目前我國(guó)部分疫苗品種已進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)階段。但新冠肺炎作為一種新發(fā)傳染病，能在短時(shí)間內(nèi)找到理想的動(dòng)物模型嗎？

▲ 王�。�

現(xiàn)實(shí)中沒(méi)有一種動(dòng)物模型能完全復(fù)制人類(lèi)疾病的真實(shí)情況。特別對(duì)這種新爆發(fā)的疫情，是沒(méi)有一個(gè)單一的理想動(dòng)物模型的。

但好在我們可以根據(jù)研究目的的不同，選擇不同的動(dòng)物模型。

例如，要研究新冠肺炎的致病機(jī)理或發(fā)病機(jī)制，我們優(yōu)先考慮動(dòng)物模型的“表面效度”。也就是選擇可以表現(xiàn)出跟人類(lèi)疾病相似癥狀和特征的動(dòng)物模型。

要做藥物和疫苗研發(fā)，就優(yōu)先考慮動(dòng)物模型的“預(yù)測(cè)效度”，只要在動(dòng)物模型的組織中，病毒能夠復(fù)制達(dá)到一定水平的病毒滴度，并且病毒滴度與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)就可以了。

▲ 湯海洋：

模擬人類(lèi)疾病的動(dòng)物模型不僅為研究疾病的發(fā)病機(jī)制提供了有力的研究工具，同時(shí)也為疫苗的開(kāi)發(fā)和治療藥物的篩選提供了良好的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。

但任何動(dòng)物模型（包括鼠和猴）的應(yīng)用都需要針對(duì)病毒感染進(jìn)行很好的表征，包括病毒感染途徑、病毒復(fù)制、動(dòng)物個(gè)體特征(年齡、性別等)對(duì)病毒感染的影響，以及感染動(dòng)物的臨床體征、發(fā)病率、致死率，還有組織病理學(xué)特征等。

因此，短時(shí)間內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)理想的動(dòng)物模型。如果疫苗或者抗體在動(dòng)物試驗(yàn)中能預(yù)防或顯著降低病毒的復(fù)制水平，就可以作為療效證據(jù)，申請(qǐng)進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗(yàn)和免疫預(yù)防評(píng)估。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：目前哪些動(dòng)物模型適用于新冠肺炎的研究？

▲ 王�。�

借鑒對(duì)SARS-CoV的研究經(jīng)驗(yàn)，目前以鼠、猴作為動(dòng)物模型居多，其他模型的研究數(shù)據(jù)還遠(yuǎn)不足以支持考慮用在COVID-19的疫苗研發(fā)和藥效評(píng)估上。

在SARS-CoV的疫苗和抗病毒藥物研究中，常用的嚙齒類(lèi)動(dòng)物有小鼠、倉(cāng)鼠，非人靈長(zhǎng)類(lèi)有食蟹猴、恒河猴等。借鑒過(guò)往經(jīng)驗(yàn)，這些動(dòng)物可能是此次新型冠狀病毒研究較適合的動(dòng)物模型。

▲ 湯海洋：

近交系嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型的優(yōu)勢(shì)在于，重復(fù)性好、標(biāo)準(zhǔn)化程度高。在對(duì)SARS-CoV的研究中，小鼠模型就有BALB/C、C57BL/6、129SvEv、STA1基因敲除小鼠和hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠等。這些小鼠模型支持病毒的復(fù)制，有的還表現(xiàn)出一定程度的肺炎癥狀。

還有研究發(fā)現(xiàn)，倉(cāng)鼠模型中表現(xiàn)出了很高的SARS-CoV復(fù)制水平，并且能發(fā)展成肺炎癥狀，在呼吸道表現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的病毒脫落并能擴(kuò)散到肝臟、脾臟等，因此倉(cāng)鼠很有可能也適用于新型冠狀病毒疫苗和藥物的免疫預(yù)防和治療研究。

非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型的優(yōu)勢(shì)則在于，解剖生理、組織器官功能以及免疫應(yīng)答反應(yīng)等性狀與人類(lèi)非常接近。但受可用于研究的免疫反應(yīng)試劑的限制，人們目前更多采用恒河猴和食蟹猴。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：目前國(guó)內(nèi)已有單位開(kāi)展了非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型的試驗(yàn)研究，情況怎么樣？

▲ 王�。�

在動(dòng)物模型建立過(guò)程中，條件允許的情況下應(yīng)盡量選擇與人相似，進(jìn)化程度高的動(dòng)物作為模型。非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物因?yàn)榻馄噬�理、組織器官功能以及免疫應(yīng)答反應(yīng)等性狀與人類(lèi)非常接近，從而是生物醫(yī)學(xué)研究中的理想的動(dòng)物模型。

國(guó)內(nèi)外已有研究表明SARS-CoV或MERS-CoV能夠感染恒河猴、食蟹猴、狨猴、非洲綠猴、獼猴等非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，并展現(xiàn)出不同程度的臨床癥狀。

▲ 湯海洋：

根據(jù)目前報(bào)道來(lái)看，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物支持新型冠狀病毒的復(fù)制，也表現(xiàn)出一定程度的跟人類(lèi)相似的疾病特征。

但值得注意的是，這些大動(dòng)物模型普遍存在個(gè)體差異大，結(jié)果重復(fù)性比較差，樣本數(shù)比較小的問(wèn)題。無(wú)論采用哪種模型，用于臨床前研究的動(dòng)物數(shù)量必須足夠大，以反映動(dòng)物個(gè)體之間的差異，一只或者幾只動(dòng)物樣本是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

因此，鑒于實(shí)驗(yàn)的成本和研究數(shù)據(jù)的可靠性，我們不用片面地追求使用非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)做到什么程度，才能進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)？

▲ 王�。�

根據(jù)美國(guó)FDA“動(dòng)物法則”，通過(guò)一個(gè)以上動(dòng)物種屬或者充分認(rèn)可的一種動(dòng)物模型，能提供以下明確的結(jié)果：明確的疾病病理機(jī)制；疫苗和藥物的作用與生效機(jī)制；明確與臨床獲益相關(guān)；明確疫苗和藥物與臨床獲益相關(guān)；動(dòng)物的藥效和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)足夠推算出人體的安全有效劑量……

值得注意的是，鑒于新冠肺炎對(duì)老年人群或者有其他慢性病人威脅更大，因此在年輕動(dòng)物模型中篩選的藥物或者疫苗可能會(huì)誤導(dǎo)研究結(jié)果。需要注意動(dòng)物模型的年齡結(jié)構(gòu)等因素。

▲ 湯海洋：

疫苗產(chǎn)品設(shè)計(jì)出來(lái)，都需要在動(dòng)物模型上進(jìn)行有效性、安全性評(píng)價(jià)，獲得足夠的數(shù)據(jù)支持才能申請(qǐng)進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

這個(gè)時(shí)候，動(dòng)物免疫反應(yīng)相關(guān)的保護(hù)作用（包括提高存活率以及減少發(fā)病率等），外推到人能夠達(dá)到相同免疫反應(yīng)水平時(shí)所預(yù)期的保護(hù)效力，人們可以根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的臨床有效劑量。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：在特殊時(shí)期，相關(guān)程序可否有所簡(jiǎn)化？

▲ 王�。�

根據(jù)“動(dòng)物法則”的附加要求，在疫情或者生物災(zāi)害事件爆發(fā)時(shí)，可以制訂切實(shí)可行的臨床有效性實(shí)驗(yàn)研究方案，開(kāi)展人體有效性臨床試驗(yàn)和免疫原性研究。

因此，特殊時(shí)期，相關(guān)程序可以簡(jiǎn)化！但必須是在保證臨床受試者安全性的前提下，并且要經(jīng)過(guò)充分的方案討論及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床倫理評(píng)估。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：那是不是說(shuō)我們可以走捷徑了呢？

▲ 湯海洋：

恰恰相反，我們要警惕“走捷徑”的想法。

相關(guān)程序的簡(jiǎn)化對(duì)研究人員提出了更高的能力要求，必須盡量避免程序簡(jiǎn)化導(dǎo)致的臨床前研究不足，從而引起療效和安全性方面的重大問(wèn)題。

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：還有什么是您想強(qiáng)調(diào)的？

▲ 王健：

合作的重要性和確保生物安全。

疫苗研發(fā)絕不僅僅是基礎(chǔ)科研人員的事，還需要病理學(xué)家、免疫學(xué)家、病毒學(xué)家和臨床專家的協(xié)同合作，通過(guò)建立并共享試劑抗體庫(kù)、臨床樣本庫(kù)等，開(kāi)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化的動(dòng)物模型、病理評(píng)分系統(tǒng)以及免疫檢測(cè)方法等，為闡明疾病的發(fā)病機(jī)制、研發(fā)疫苗及治療藥物而共同努力。

實(shí)驗(yàn)室SARS病毒泄露事件的殷鑒在前，我們?cè)诳蒲袑?shí)驗(yàn)中，既要特事特辦，加快研究步伐，也要嚴(yán)格遵守規(guī)章制度，加強(qiáng)對(duì)實(shí)驗(yàn)室各種生物樣品的管理，確保生物安全。

▲ 湯海洋：

結(jié)果可重復(fù)性，數(shù)據(jù)可靠性。

動(dòng)物模型得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果往往有一定的偏倚。特別是大動(dòng)物模型，在重復(fù)性比較差而樣本數(shù)又比較小情況下，再加上大多數(shù)非客觀測(cè)量的數(shù)據(jù)難以標(biāo)準(zhǔn)化，研究人員往往傾向于高估疫苗或者藥物的保護(hù)治療效果。

我們一方面支持在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型的研究，但要集中資源用在最有希望的候選藥物和疫苗上，增加大動(dòng)物模型的樣本量；另一方面也要支持在其他不同動(dòng)物模型的研究，評(píng)估疾病的發(fā)病機(jī)制、藥物治療效果和疫苗的免疫原性等，進(jìn)一步提高科研結(jié)果的可靠性。