圖為貝達藥業(yè)股份有限公司科研人員在研發(fā)中心做實驗。
我國第一個靶向抗癌藥物凱美納（學(xué)名�？颂婺幔�2011年7月上市以來叫好又叫座：該成果獲得2015年度國家科技進步一等獎和兩項國家專利金獎；截至2015年底，治療的晚期肺癌患者超過7萬人，2015年用藥病人數(shù)超過了此前幾年就進入中國的進口藥。
前不久，貝達藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱貝達藥業(yè)）總裁、首席科學(xué)家王印祥博士首次講述了凱美納的研發(fā)歷程。
創(chuàng)業(yè)之初租了30平方米的實驗室，研發(fā)團隊里只有一個人有博士學(xué)位
2001年，人類歷史上第一個靶向抗癌藥——諾華制藥公司研制的格列衛(wèi)獲批上市，在全球引發(fā)轟動。當(dāng)時王印祥正在美國耶魯大學(xué)做博士后，他的研究課題剛好與此有關(guān)。在同年的一次派對上，王印祥與馬里蘭大學(xué)化學(xué)博士張曉東相識，并討論了研發(fā)以表皮生長因子受體激酶為靶標(biāo)的抗癌藥的可能性。之后，他們一邊設(shè)計專利、布局項目，一邊開始在美國融資。
“我們談了幾輪都以失敗告終，就把目光轉(zhuǎn)向國內(nèi)，但也沒找到感興趣的投資者。”王印祥說，后來他與美國的同學(xué)丁列明博士談起此事，丁列明毅然決定合作，并說服他的朋友一起投資。2002年7月，丁列明專程飛到美國康州，與張曉東、王印祥達成回國創(chuàng)業(yè)的協(xié)議。同年底，丁列明在杭州注冊了貝達藥業(yè)；2003年初，王印祥辭職回國。
王印祥的碩士學(xué)位是在中國醫(yī)科院腫瘤研究所和中國預(yù)防醫(yī)科院（中國疾控中心的前身）獲得的，對北京的科研環(huán)境比較熟悉，所以就把研發(fā)中心放到了北京。他們租了30平方米的實驗室，和之后加入的王曉杰、胡云燕以及在杭州的童佳等開始了艱難的探索之旅。一年以后，隊伍增加到9個人，研發(fā)地點搬到亦莊，在租來的150平方米的實驗室里繼續(xù)摸索。
“研發(fā)者中大部分是剛畢業(yè)的大專生、本科生和碩士生，有博士學(xué)位的就一個人。與跨國藥企高大上的研發(fā)團隊相比，我們更像一支‘雜牌軍’。”說到這里，王印祥笑了，“當(dāng)時國內(nèi)的藥企都在做仿制藥，創(chuàng)新藥被認(rèn)為是財大氣粗的跨國企業(yè)的‘專利’。所以，行業(yè)內(nèi)的朋友開玩笑講：就憑你們的人手、設(shè)備，還能做創(chuàng)新藥？”
初生牛犢不怕虎，初創(chuàng)團隊邊做邊學(xué)，碰到難題就找業(yè)內(nèi)的師友討論。“那個時候真是困難重重，我們的設(shè)備欠缺、經(jīng)費缺乏，經(jīng)常求很多人幫忙。”王印祥說，做高壓加氫反應(yīng)時，由于有爆炸的潛在危險，整個北京都找不到做實驗的地方和設(shè)備。“合成試驗的前兩步需要大型反應(yīng)釜，我們到石家莊租用；后兩步，轉(zhuǎn)移到廊坊一個有加氫反應(yīng)的工廠，利用他們的設(shè)備做；合成完了，再拿到北京通州去做硝化反應(yīng)……”
“雖然條件不好，但我們的工作卻一絲不茍，每個環(huán)節(jié)都是高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求。”王印祥說，之后研發(fā)團隊增加到13人，他們與中國醫(yī)科院腫瘤所、藥物所和中科院上海藥物所等國內(nèi)頂級研究所合作，在2005年10月底按照藥物臨床前研究規(guī)范（GLP）完成了公司第一種創(chuàng)新藥凱美納臨床前的全部研發(fā)工作。
申請Ⅰ期臨床試驗被拒，醫(yī)院說，對不太靠譜的藥企的臨床課題不感興趣
做臨床試驗之前，要先向國家藥監(jiān)部門申報。
王印祥說，“那個時候國家藥審中心大部分受理的都是仿制藥申請，沒想到中國還有這樣的小公司在做創(chuàng)新藥。所以，我們的臨床申請在2006年10月就被批準(zhǔn)了。”
Ⅰ期臨床選哪家醫(yī)院？王印祥打聽來打聽去，最后選定了做臨床最好、要求也最嚴(yán)的北京協(xié)和醫(yī)院，并跟該院的胡蓓、姜驥教授做了討論。
“上臨床要先經(jīng)醫(yī)院倫理委員會的同意。那段時間各種藥品相關(guān)事件頻發(fā)，中國藥企在研發(fā)方面的信譽度較差，我們的臨床請求一提出來就被拒了。”王印祥回憶說，“當(dāng)我打通協(xié)和醫(yī)院倫理委員會單東淵主任的電話自報家門后，他冷冷地說：‘協(xié)和對不太靠譜的藥企的臨床課題不感興趣，因為這事關(guān)我們的聲譽’。”
王印祥沒有灰心。他設(shè)法找到單東淵的辦公室，想當(dāng)面向他說明。“單老師請您給我20分鐘，讓我介紹一下我們的課題，然后您再決定做不做。”王印祥笑著說，“后來我和他聊了一個半小時，把腫瘤藥物研發(fā)的發(fā)展趨勢和我們這個項目的來龍去脈全部說了一下，他聽后頻頻點頭，決定開倫理委員會審核。”
第二天，單東淵對胡蓓說：“貝達的那個老總不像商人，更像學(xué)者，我們可以接受他的臨床課題申請。”
于是，王印祥公司第一個創(chuàng)新藥凱美納的臨床Ⅰ期就開始在協(xié)和醫(yī)院進行。
“因為這是協(xié)和醫(yī)院第一次做國內(nèi)創(chuàng)新藥的I期臨床，試驗方案需要我們和協(xié)和醫(yī)院的團隊自己商定。”王印祥說，“雖然我們制定的方案比較詳細，但畢竟是第一次，缺乏經(jīng)驗，臨床進行得并不順利，中間因為意外情況停了幾次。”
其間，課題組和中國醫(yī)科院的孫燕院士、副院長石遠凱等一起會診，解決了臨床試驗中碰到的難題。后來，浙大第一附屬醫(yī)院也加入了Ib期的臨床研究。
最后臨床結(jié)果證明，凱美納效果良好、毒性很低，沒有傳統(tǒng)的化療藥常見的血液毒性。2007年，譚芬來博士從美國回來，加盟公司研發(fā)，使臨床研究團隊得到了加強。到2008年年底，臨床試驗結(jié)果令人振奮。
已使7萬多晚期肺癌病人得到治療，用藥病人數(shù)超過了進口藥
2008年12月，貝達藥業(yè)決定從2009年開始在全國的27家醫(yī)院進行Ⅲ期臨床，受試病人為400人。
“Ⅲ期臨床要選擇一種對照藥，把病人分成兩組，進行雙盲對照。臨床開始前，我們團隊商量，選當(dāng)時公認(rèn)療效最好的靶向肺癌藥物——阿斯利康的易瑞沙作為對照藥。”王印祥說，“之所以這樣選擇，一方面是因為從前期的研究結(jié)果上看，我們覺得�？颂婺岵粫纫兹鹕巢�；同時也是想用試驗對照結(jié)果打破國人的進口藥崇拜，提高大家對國產(chǎn)創(chuàng)新藥的信心。”
理想很豐滿，現(xiàn)實卻很骨感。當(dāng)時，光買臨床用的進口藥就需要2600萬元，加上其它費用，臨床Ⅲ期的總費用高達6000多萬元。而此時，貝達公司前期籌集的投資已全部花光了。
“其實早在2008年我們就開始融資，卻沒人有興趣。”王印祥說，他和丁列明從北京到上海，找了十幾家投資公司。“談到最后，唯一一個有投資意向的是美國的一家投資公司。沒想到2008下半年美國雷曼兄弟倒閉、國際金融危機爆發(fā)。‘十一’放完假，我們就接到該公司的通知：所有的投資全部凍結(jié)了。”
危難之時，杭州市余杭區(qū)政府雪中送炭，提供了1500萬元資助，公司大股東也幫助借了一些貸款。之后，禮來亞洲基金又投了500萬美金，再加上科技部“863”計劃和“十一五”國家科技重大新藥專項的支持，總算湊夠了資金。與此同時，丁列明在杭州快馬加鞭建設(shè)生產(chǎn)基地，為凱美納產(chǎn)業(yè)化做準(zhǔn)備。
2010年5月，在孫燕院士和國內(nèi)很多專家的共同努力下，臨床Ⅲ期結(jié)束，結(jié)果如人所愿：凱美納的療效與易瑞沙不相上下，副作用卻小得多。2011年，孫燕院士代表課題組在荷蘭的世界肺癌大會上作大會報告，這是中國自主研發(fā)的新藥第一次在國際肺癌大會上作報告。之后，《柳葉刀》腫瘤�？陌l(fā)表凱美納的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，并稱其“代表了中國腫瘤藥研究領(lǐng)域的一個里程碑”。
國際上治療晚期肺癌的新藥易瑞沙和特羅凱，分別在2006年、2007年進入中國。凱美納作為全球第三個、亞洲第一個治療晚期肺癌的靶向抗癌藥，從2011年7月開始銷售，到2015年底已使7萬多晚期肺癌病人得到治療；其中3萬多病人獲得慈善贈藥，贈藥100多萬盒，價值25億元，2015年用藥病人數(shù)超過了進口藥。
“‘凱美納’這個名字取自古希伯來文，意思是‘上天的賜予’。”在業(yè)內(nèi)一向以低調(diào)著稱的王印祥告訴筆者，“目前凱美納正在進行食道癌的臨床試驗。我們希望通過自己的努力，為更多患者造福。”
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