手持四根“魔杖”，胸前一顆光耀璀璨、孕育無限可能的“水晶球”。如果給中國科學(xué)院動物研究所研究員、干細胞國家重大科學(xué)研究計劃首席科學(xué)家劉光慧畫一幅卡通素描，這個構(gòu)圖再合適不過。
四根“魔杖”代表四種基因編輯技術(shù)，除了聞名遐邇的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，團隊對于輔助病毒依賴的腺病毒載體（HDAdV）、TALEN、telHDAdV等基因編輯技術(shù)持續(xù)探索研究了近十年。“水晶球”代表充滿生命魔力的干細胞，無論是成體干細胞、胚胎干細胞還是誘導(dǎo)多能干細胞，劉光慧對蘊藏在它們內(nèi)部的“波詭云譎”的機制做了深入的探索，并創(chuàng)新性地發(fā)明了精準的基因編輯技術(shù)，推動干細胞走向不同的生命進程。6月29日，這位“魔法師”獲得中國青年科技獎特別獎。
面向老齡化重大問題
揭秘“不老泉”機制
“通過了解細胞命運決定的分子機理，可以在實驗室中將人類干細胞衍生成不同種類的細胞，或使一種細胞重編程為另外一種細胞。通過撥動特定的分子開關(guān)，也可以重新設(shè)置衰老的時鐘，使老化的細胞重返年輕態(tài)。”劉光慧說。
在各種細胞機制的“密林”中穿行，“不老泉”的光芒一直吸引著他。近些年他帶領(lǐng)團隊首次在人類疾病干細胞中實現(xiàn)致病基因突變的精準高效矯正；獲得世界上首例遺傳增強的干細胞及血管細胞……這些讓劉光慧獲得了談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎、樹蘭醫(yī)學(xué)青年獎等眾多獎項和榮譽。
憑借創(chuàng)造了世界首例長壽基因敲除猴模型、揭示靈長類和嚙齒類動物在衰老調(diào)節(jié)通路方面的差異，劉光慧及合作團隊獲得了2018年度“中國生命科學(xué)十大進展”。
學(xué)醫(yī)的經(jīng)歷讓劉光慧深刻理解科研的終極目標是人類疾病防治，他發(fā)現(xiàn)教科書中記載的疾病機理和藥物的作用原理幾乎均來自于西方。為了用中國方案解決人口老齡化的重大科學(xué)問題，發(fā)現(xiàn)新型疾病機理和干預(yù)策略，劉光慧走了一條看似“繞圈”的路，卻直擊“根基”。
在北大醫(yī)學(xué)院和中科院生物物理所攻讀學(xué)位后，劉光慧前往美國斯科利普斯研究所從事博士后研究。在這個全美排名前十的研究所，劉光慧對細胞核膜蛋白的性質(zhì)和功能進行了透徹的研究。2009年，美國解除了對胚胎干細胞研究的限制。劉光慧判斷干細胞技術(shù)對于理解和治療人類疾病將大有可為，旋即于同年轉(zhuǎn)入美國索爾克生物學(xué)研究所，開始從事人類干細胞相關(guān)研究。
2012年，在干細胞和基因調(diào)控領(lǐng)域受到良好訓(xùn)練的劉光慧重返中國科學(xué)院，建立了衰老與再生研究組。“出國學(xué)習(xí)就是為了回來。”劉光慧堅定地說。
牢記瞄準臨床使命
發(fā)展精準基因編輯技術(shù)
牢記瞄準臨床的使命，劉光慧對于基因編輯技術(shù)的精確度有了近乎嚴苛的要求。“要在臨床上施用基因編輯技術(shù)，精確度和安全性要做到極致。”劉光慧說，這就好比芯片的生產(chǎn)技藝，只是要達到的不是單納米級的極限，而是單核苷酸的極限。
他利用特有的基因編輯工具，不僅在人類干細胞中矯正了十種致病基因突變，而且還通過改寫人類基因組遺傳密碼中的1至2個單核苷酸，獲得同時抵抗細胞衰老和惡性轉(zhuǎn)化的增強型人類血管細胞和干細胞。
在對生物技術(shù)的創(chuàng)新中，劉光慧追求極致的工匠精神，他的團隊目前授權(quán)或申請發(fā)明專利25項。“科技創(chuàng)新需要大量的知識和技術(shù)積累，那不光是純生物學(xué)的東西，還需要同化學(xué)、物理學(xué)、信息學(xué)等學(xué)科進行深度融合交叉；衰老研究不僅要聚焦一種細胞的命運，還要兼顧到組織、器官和系統(tǒng)的相互作用。”劉光慧說。
憑借對技術(shù)平臺的精細打磨，劉光慧可以對“水晶球”中微小的變化了如指掌。“例如把熒光基團精準地錨定在TTALE（一種基因編輯工具）上，細胞衰老過程中染色質(zhì)變化變得可見。”劉光慧說。
正應(yīng)了那句“工欲善其事必先利其器”，在平臺搭建和理論探索“雙管齊下”的研究部署下，劉光慧近年來實現(xiàn)了多項原創(chuàng)性新發(fā)現(xiàn)。“我們檢測到衰老細胞的基因組和表觀基因組發(fā)生了顯著變化，這些改變甚至可以‘傳染’年輕細胞。”劉光慧興奮于這些開拓性的新知。在他的創(chuàng)造中，衰老的細胞和分子程序逐步變得可識、可辨、甚至可動態(tài)捕捉，“老去”這個亙古謎題的面紗正被逐步揭開。
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