特發(fā)性肺纖維化是一種進(jìn)展迅速且致命的肺部疾病，發(fā)病機(jī)理尚不清楚，缺乏安全有效的治療藥物，是威脅人類健康的一大挑戰(zhàn)。前不久，我國科學(xué)家在這一領(lǐng)域取得重要突破：揭示特發(fā)性肺纖維化發(fā)生的細(xì)胞和分子機(jī)制，并找到了有望治療肺纖維化疾病的新靶點。該成果由北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院湯楠實驗室牽頭，與中日友好醫(yī)院的代華平團(tuán)隊和普沐生物科技有限公司研發(fā)團(tuán)隊合作完成，相關(guān)論文近日在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞—干細(xì)胞》。
臨床研究顯示，特發(fā)性肺纖維化進(jìn)展過程中，病變是由肺組織邊緣起始并向中心不斷蔓延，進(jìn)而引起肺功能發(fā)生進(jìn)行性和不可逆的下降。2020年，湯楠實驗室成功構(gòu)建了一種可以高度模擬特發(fā)性肺纖維化發(fā)病特征的進(jìn)展性肺纖維化小鼠模型，并在國際上首次證明：肺泡再生障礙導(dǎo)致?lián)p傷后激活的肺泡干細(xì)胞被卡在分化的中間狀態(tài)，致使其暴露于持續(xù)升高的機(jī)械張力，這是誘發(fā)肺纖維化從肺葉邊緣起始并不斷向肺中心進(jìn)行性發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素。
多個國際團(tuán)隊的研究也表明：肺損傷誘導(dǎo)的中間態(tài)肺泡干細(xì)胞與肺纖維化密切相關(guān)。但是，中間態(tài)肺泡干細(xì)胞引發(fā)肺纖維化發(fā)生的細(xì)胞和分子機(jī)制，仍然是一個未解之謎。
為此，湯楠團(tuán)隊進(jìn)行了深入的探索。他們首先發(fā)現(xiàn)，伴隨處于中間態(tài)的肺泡干細(xì)胞從邊緣向中心的分布比例不斷升高，肺纖維化也從邊緣向中心不斷進(jìn)展。“由于中間態(tài)的肺泡干細(xì)胞高表達(dá)多種促纖維化的基因，這類干細(xì)胞很可能通過分泌促纖維化的因子直接參與調(diào)控纖維化的發(fā)生。”湯楠說。
哪種因子調(diào)控特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生？科研人員把目標(biāo)鎖定在中間態(tài)肺泡干細(xì)胞中特異性表達(dá)的雙調(diào)蛋白——AREG上。
為證明AREG在肺纖維化中的作用，科研人員在進(jìn)展性肺纖維化動物模型中，從肺泡干細(xì)胞中特異性敲除了AREG，這顯著抑制了肺纖維化發(fā)生，并提高終點動物的生存率。同時，他們在健康小鼠的肺泡干細(xì)胞中持續(xù)性誘導(dǎo)AREG過表達(dá)，顯著引起了肺組織纖維化發(fā)生。研究證明，AREG是驅(qū)動肺纖維化發(fā)生和進(jìn)展的充分必要條件。
通過一系列體外細(xì)胞實驗和體內(nèi)動物模型驗證，科研人員還證明，中間態(tài)肺泡干細(xì)胞通過持續(xù)性分泌的AREG直接作用到表達(dá)EGFR（表皮生長因子受體）的成纖維細(xì)胞上，促進(jìn)了肺纖維化發(fā)生。在患者肺部樣本中，科研人員得到了同樣的結(jié)果。
為進(jìn)一步驗證AREG與特發(fā)性肺纖維化發(fā)生的關(guān)系，科研人員對103個患者血清中的AREG水平進(jìn)行了檢測分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AREG在特發(fā)性肺纖維化患者血清中的水平顯著升高，并且與患者的肺功能呈顯著的負(fù)相關(guān)。此外，血清AREG的水平還和患者的病情嚴(yán)重程度呈顯著的正相關(guān)。
藥物研究方面，科研人員通過使用中和抗體有效阻斷AREG，可以顯著抑制小鼠肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展，提高動物的生存率。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了抗AREG抗體在減緩特發(fā)性肺纖維化進(jìn)展方面的治療潛力，并提供了一種有前景且安全的治療策略。
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