吉林大學(xué)第一醫(yī)院楊永廣/胡正/李子義團隊和中國科學(xué)院動物研究所周琪/李偉團隊合作，實現(xiàn)了人造血干細胞在豬體內(nèi)的功能性重建。該研究為利用豬模型規(guī)模化制備人類造血免疫細胞和人源化器官的再造奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)論文5月20日發(fā)表于《自然—生物醫(yī)學(xué)工程》。
論文發(fā)表于《自然生物醫(yī)學(xué)工程》
干細胞再生醫(yī)學(xué)和異種器官移植為解決臨床細胞和器官短缺問題提供了方案。此前，利用免疫缺陷小鼠構(gòu)建人源化模型已在多個系統(tǒng)獲得驗證，但由于小鼠體型小、與人類生理兼容性較低，難以用于制備臨床級別的供體細胞和器官。相比之下，豬因與人類在體型、器官結(jié)構(gòu)及生理功能上的高度相似性，以及易于基因編輯的優(yōu)勢，被認為是最具潛力的大動物模型。然而，免疫缺陷豬極易感染致死，無法長期飼養(yǎng)，此前全球最長存活記錄不過34天，嚴重制約了人源化大動物模型的建立。
研究團隊依托吉林大學(xué)人類疾病動物模型國家地方聯(lián)合工程實驗室平臺和中國科學(xué)院動物研究所基因編輯豬模型構(gòu)建和護理經(jīng)驗，建立了免疫缺陷豬剖宮產(chǎn)凈化、人工飼養(yǎng)、屏障環(huán)境手術(shù)操作體系，突破了重癥免疫缺陷豬的長期飼養(yǎng)難題。
在構(gòu)建了T/B/NK細胞缺陷的Rag1-/-Il2rg-/-（RG）巴馬豬后，研究團隊發(fā)現(xiàn)巴馬豬巨噬細胞會快速排斥輸入的人類細胞，為克服巨噬細胞影響，研究團隊構(gòu)建了CD47-/-Rag1-/-Il2rg-/-(RGD)免疫缺陷豬，使得RGD豬源巨噬細胞對人類細胞免疫耐受。
在此基礎(chǔ)上，研究團隊實現(xiàn)了幾乎所有人造血免疫細胞在豬骨髓、外周血、脾臟等組織器官中的長時程（>200天）、高水平（最高超過90%）重建。利用單細胞測序技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，人源化豬骨髓、脾臟、胸腺中具有與人類接近的多譜系人造血免疫細胞的表型和組成。人源化豬體內(nèi)的T細胞和B細胞具有廣泛的識別譜系（TCR/BCR Repertoire）。功能實驗發(fā)現(xiàn)，人源化豬體內(nèi)發(fā)育的人CD4+T細胞在接受TCR信號刺激后會大量活化、增殖，分泌多種炎癥因子，并可被誘導(dǎo)為Th1、Th2、Th17、Treg細胞；人CD8+T細胞在導(dǎo)入anti-CD19 CAR載體后可對人B細胞腫瘤產(chǎn)生強烈的殺傷作用。
這一成果開創(chuàng)了基于免疫缺陷豬的再生醫(yī)學(xué)研究新領(lǐng)域，為利用人源化豬為生物反應(yīng)器規(guī)模化制備人類造血免疫細胞、血液細胞，及以豬為載體再造“人源化器官”奠定了基礎(chǔ)。
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