①劉默芳研究員

②孟飛龍研究員（右一）和學(xué)生

③張文宏（左）和許琛琦研究員（右）分別代表華山醫(yī)院和分子細胞中心簽署合作框架協(xié)議。

④陳玲玲研究員（右）指導(dǎo)學(xué)生

⑤1986年分子國重評定和驗收會

⑥實驗樓

■本報記者 李晨陽

劉默芳剛回到分子生物學(xué)國家重點實驗室時，在中國科學(xué)院院士王恩多研究組里擔(dān)任副組長。但她感興趣的研究方向與組里的主流方向并不相同。在領(lǐng)導(dǎo)們的支持下，劉默芳建立了獨立實驗室，開辟了一個嶄新的研究方向。

“我因為是從所內(nèi)副研究員升任的研究組長，沒有得到相關(guān)人才計劃的資助，每一分錢都要自己去申請，起步階段非常困難。”劉默芳告訴《中國科學(xué)報》。

幸運的是，這里不乏幫助她的人。王恩多院士將一個“973”項目課題交給她主導(dǎo)，200多萬元的課題經(jīng)費由她負責(zé)使用；時任分子生物學(xué)國家重點實驗室主任李林還從自己的研究經(jīng)費中抽出30萬元支持她。劉默芳笑著說：“這筆經(jīng)費至今還沒還給李林老師。”此外，她還得到了分子生物學(xué)國家重點實驗室及研究所內(nèi)很多研究員的支持，幫助她解決了研究工作中一個又一個技術(shù)問題。

對劉默芳來說，那是一段“艱難”的日子，也是一段溫暖的時光。

科研人員的堅實后盾

劉默芳的研究對象是一種叫做“piRNA”的小RNA分子，能與Piwi蛋白相互作用，是動物生殖細胞發(fā)育和后代生育的必需因子。

哺乳動物中，PIWI/piRNA調(diào)控通路只在雄性生殖中發(fā)揮功能。劉默芳很自然地想到：這個通路是否會影響男性的生育能力？

2017年，劉默芳研究組和上海市計劃生育科學(xué)研究所合作，篩查了413例臨床無精、弱精癥患者，發(fā)現(xiàn)有3例病人存在Piwi基因的雜合性突變。運用小鼠動物模型，他們在國際上首次證明Piwi基因突變可導(dǎo)致男性不育。這項工作發(fā)表于《細胞》雜志，還入選了2017年度“中國生命科學(xué)十大進展”。

研究組沒有止步于此。2019年，他們的又一項重磅成果登上《細胞》——發(fā)現(xiàn)精子細胞內(nèi)的PIWI/piRNA復(fù)合體可作為蛋白質(zhì)生產(chǎn)的調(diào)控“機器”，激活小鼠精子細胞中蛋白質(zhì)的翻譯，保障功能性精子的生成。

“基礎(chǔ)研究的魅力就是這樣：你先發(fā)現(xiàn)一個現(xiàn)象，再剖析出其中的生物學(xué)機理。而當(dāng)你把機理搞清楚之后，就可以設(shè)計一些實驗來解決生物學(xué)或醫(yī)學(xué)問題。”劉默芳說，“這項研究成果出來后，我們意識到可以通過干預(yù)措施，恢復(fù)精子的部分活性，讓它們重新‘游’起來。”目前他們正在進一步探索研究成果的臨床轉(zhuǎn)化。

如今，劉默芳的“科研成績單”早已碩果累累，她本人也成長為領(lǐng)域內(nèi)頗具知名度的學(xué)者。但她忘不了剛剛踏入這個領(lǐng)域時，申請第一筆經(jīng)費、發(fā)表第一篇論文遇到的重重挑戰(zhàn)。

“回頭想想，所有事情都有一個過程。人生很少有一舉成功的捷徑，大家都是這樣慢慢走過來。”劉默芳說，“好在，分子生物學(xué)國家重點實驗室一直是我們堅實的后盾。”

三足鼎立的學(xué)術(shù)殿堂

1984年是國家重點實驗室建設(shè)計劃的啟航之年。就在這一年，分子生物學(xué)國家重點實驗室應(yīng)運而生，成為我國在生命科學(xué)研究領(lǐng)域設(shè)立的第一個重點實驗室。

“分子生物學(xué)國家重點實驗室的誕生，擔(dān)負著穩(wěn)定軍心、留住火種的歷史使命。”分子生物學(xué)國家重點實驗室主任周金秋說。

20世紀50年代以來，分子生物學(xué)開始在世界上迅猛發(fā)展。但當(dāng)時積貧積弱的中國，還遠不具備發(fā)展這一學(xué)科的條件。這一差就是30年——改革開放后，當(dāng)科研人員走出國門，發(fā)現(xiàn)我們在這一領(lǐng)域已經(jīng)遠遠落后于國際水平。

“當(dāng)時國內(nèi)現(xiàn)代生命科學(xué)的學(xué)科體系尚未建立，相關(guān)人才極其缺乏。放眼整個中科院，研究方向與分子生物學(xué)最為接近的就是中科院上海生物化學(xué)研究所(后與原中科院上海細胞生物學(xué)研究所整合為中科院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所，以下簡稱生化與細胞所)。因此這一歷史的重任，就落在了這里。”周金秋說。

分子生物學(xué)國家重點實驗室的成立，給相關(guān)領(lǐng)域的科研工作者注入了一針強心劑，也給當(dāng)時科研經(jīng)費并不充裕的研究所帶來了一場及時雨。

其后數(shù)十年間，分子生物學(xué)國家重點實驗室?guī)状�人篳路藍縷，從一窮二白起步，將這一領(lǐng)域的工作一步步做到了國際水平。

如今，分子生物學(xué)早已不再是生命科學(xué)領(lǐng)域高不可攀的“貴族”，分子生物學(xué)實驗技術(shù)也已然成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中常用的研究手段。但分子生物學(xué)國家重點實驗室仍然有著獨特的地位。

“分子生物學(xué)國家重點實驗室聚焦DNA、RNA與蛋白質(zhì)三大研究方向，涵蓋了分子生物學(xué)中心法則的各個角度和層面，形成了三足鼎立的研究格局。”中科院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生化與細胞所）研究員孟飛龍說，“在國內(nèi)，能全面覆蓋中心法則并聚焦前沿研究的科研群體屈指可數(shù)，分子生物學(xué)國家重點實驗室正是其中之一。”

青年人才的溫暖搖籃

孟飛龍的研究生時代就是在這里度過的。他做學(xué)生的時候，生化與細胞所購進了一臺新式熒光定量PCR儀，一時間頗為搶手。

有一次，孟飛龍預(yù)定了凌晨3點的PCR儀使用時段，本以為沒有人會比自己熬得更晚。誰知當(dāng)他去做實驗時，在儀器預(yù)約記錄本上，看到了排在自己后面的名字。

“現(xiàn)在這種情況已經(jīng)不可想象了。”孟飛龍笑道。如今的生化與細胞所已經(jīng)打造了分子生物學(xué)技術(shù)平臺、細胞分析技術(shù)平臺、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺、動物實驗技術(shù)平臺等七大技術(shù)支撐平臺，為科研人員的創(chuàng)新活動提供了有力的硬件支持。

孟飛龍2009年從生化與細胞所博士畢業(yè)，2015年留學(xué)歸來，又回到了這里。在他眼里，闊別6年的分子生物學(xué)國家重點實驗室，既有令人驚喜贊嘆的新面貌，也有讓他倍感親切的老傳統(tǒng)。

“實驗室注重傳幫帶、鼓勵老帶少的文化，從來沒有改變。”他說。所里有一項頗具特色的“導(dǎo)師”制，對于新引進的人才，都會指定資深研究員作為導(dǎo)師，在實驗室建立、研究方向凝練、論文發(fā)表以及學(xué)生培養(yǎng)等方面給予指導(dǎo)。

孟飛龍的“導(dǎo)師”之一是中國科學(xué)院院士徐國良，他們經(jīng)�；ㄉ险�整半天的時間，討論共同感興趣的問題，也時常利用共進午餐的機會，碰撞一下思維的火花。

“飛龍，我們有些問題聊一聊吧！”徐國良院士電話里標志性的開場白，是孟飛龍心中頗為珍重的記憶。

“就像劉默芳老師說的那樣，很多人早期經(jīng)費不夠的時候，都從導(dǎo)師們那里借過錢——這是我們實驗室的一個特殊傳統(tǒng)了。”孟飛龍笑道，“在這樣一個集體里，你會充滿歸屬感。”

除“導(dǎo)師”制外，生化與細胞所還有一項呵護人才的規(guī)定：對新入所研究員設(shè)置6年的穩(wěn)定支持期，鼓勵他們做自己最想做的工作。6年期滿后，才會開展正式評估，綜合判斷該科研人員的工作是否出色，是否適合在這里繼續(xù)發(fā)展。

“在這種制度下，我們的青年人才成材率很高——2008~2013年間引進的研究組長（PI）有一半已成長為‘杰出青年’，他們獲得此資助時的平均入所時間正巧約為6年。”生化與細胞所科研處處長胡光晶表示。

回饋社會的“精銳部隊”

2020年7月29日，《細胞》雜志在線發(fā)表一項研究，提出了改善CAR-T細胞治療的新方法。領(lǐng)銜這項研究的是分子生物學(xué)國家重點實驗室成員、分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員許琛琦。

所謂CAR-T細胞療法，就是利用基因工程技術(shù)為T細胞裝上特異性識別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR），改造后的T細胞可以精準狙擊腫瘤細胞。

“但CAR-T細胞治療也有明顯的缺點。一方面，CAR-T細胞過度‘活躍’容易引起細胞因子風(fēng)暴；另一方面，CAR-T細胞在體內(nèi)的持續(xù)性不高，因此不能對腫瘤細胞進行長期監(jiān)控，可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。”許琛琦說。

在這項研究中，他們運用多種先進技術(shù)手段解析了一個關(guān)鍵信號分子CD3ε的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，進而在臨床上目前使用的 28Z CAR中整合入CD3ε。動物試驗顯示，相比于“原版”，“升級”后的E28Z CAR-T抗腫瘤活性明顯提升，持續(xù)時間顯著增長。

和實驗室的許多同仁一樣，許琛琦也在致力于將自己的基礎(chǔ)科研成果推向臨床應(yīng)用。此前他們發(fā)展的基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療方法（2016年度中國十大科學(xué)進展）已經(jīng)申請專利，并且與企業(yè)合作實現(xiàn)了轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化。

此次疫情期間，許琛琦研究組還和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏團隊建立了合作。“時代對我們提出了更高的要求。國家要求我們不光要發(fā)論文，也要出產(chǎn)品。我們要邁出這一步——跟張文宏醫(yī)生的合作就是一個很好的范例。”許琛琦說，“作為基礎(chǔ)科研工作者，過去總覺得我們和老百姓離得很遠，但現(xiàn)在，我們正在努力與社會接軌，努力用自己的成果造福公眾。”

在生命科學(xué)領(lǐng)域，分子是最小的研究尺度。有機分子、無機分子，大大小小，千姿百態(tài)，蘊藏著種種生命現(xiàn)象最深處的機理。分子生物學(xué)國家重點實驗室的研究人員們，一次次從生命的“隱秘角落”出發(fā)，走向科學(xué)的險峻高峰和社會的廣闊天地。

水能載舟

中科院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生化與細胞所）有兩個國家重點實驗室——分子生物學(xué)國家重點實驗室和細胞生物學(xué)國家重點實驗室。兩個實驗室的交流非常密切。

在一次研究所年會上，分子生物學(xué)國家重點實驗室的研究員陳玲玲作了一個學(xué)術(shù)報告，報告內(nèi)容涉及細胞核的亞結(jié)構(gòu)。有人打趣她：“你對細胞這么感興趣，要不要加入我們細胞國重？”

玩笑歸玩笑，陳玲玲私下對這個問題想得很深：“水能載舟——細胞就像一條小河，承載著無數(shù)分子的小船。分子的生物學(xué)功能，大多是在細胞環(huán)境中進行的。不管是從生命活動的層面、科學(xué)研究的層面，還是從科研機構(gòu)管理的層面看，‘分子’和‘細胞’都是密不可分的。”

陳玲玲的研究對象是人類基因組中的“暗物質(zhì)”——非編碼RNA。她的研究組找到了4種新類型的非編碼RNA家族，包括上萬條新的RNA分子。其中最讓她著迷的是環(huán)形RNA，因為多數(shù)RNA都是線形的。早在40多年前，就有科學(xué)家在植物病毒的復(fù)制過程中發(fā)現(xiàn)了環(huán)形RNA的中間體。但在很長一段時間里，人們對這種“沒有尾巴的RNA”所知甚少。

2012~2014年的兩年間，得益于技術(shù)手段的進步，環(huán)形RNA被大規(guī)模地發(fā)現(xiàn)并研究，形成了一個越來越熱門的領(lǐng)域。國內(nèi)外多個課題組參與到這項工作中，陳玲玲團隊是其中的一個�；�于對該領(lǐng)域的原創(chuàng)貢獻，《自然—分子細胞生物學(xué)綜述》雜志在2016年和2020年兩次邀請陳玲玲撰寫環(huán)形RNA的綜述文章。

2019年4月，陳玲玲研究組在《細胞》發(fā)文，揭示了環(huán)形RNA在自體免疫中的重要功能，并且提出環(huán)形RNA的低表達與系統(tǒng)性紅斑狼瘡密切相關(guān)。這一研究工作也借助了細胞生物學(xué)的實驗手段——他們向系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人來源的外周血單核細胞和T細胞中加入環(huán)形RNA，發(fā)現(xiàn)能有效緩解異常免疫反應(yīng)，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病的診斷和治療提供了全新思路。這項工作被評為《細胞》出版社的年度論文，在學(xué)界引起了較大反響。

陳玲玲和劉默芳都參與了細胞生物學(xué)國家重點實驗室主任李勁松牽頭的國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項目（RNA調(diào)控與生殖）。陳玲玲從事的環(huán)形RNA研究工作、劉默芳從事的小RNA研究工作，放在李勁松研究組構(gòu)建的細胞實驗體系中，正像舟行水上，配合得自然妥帖。

“分子生物學(xué)的工作往往涉及細胞層面的研究，而細胞生物學(xué)的問題也需要探究其中的分子機理。”胡光晶說，“分子國重和細胞國重的工作其實早已分不開了。”

細胞是生命的基本結(jié)構(gòu)和功能單元，分子則是細胞生命活動的具體執(zhí)行者。分子生物學(xué)國家重點實驗室與細胞生物學(xué)國家重點實驗室的溝通合作，就是分子生物學(xué)與細胞生物學(xué)相互滲透、交融，不斷碰撞出絢麗火花的過程。

坐擁這兩個國家重點實驗室的生化與細胞所，正在不斷探索二者的交流融合，以期彈奏出“1+1>2”的美好樂章。（李晨陽）

分子生物學(xué)國家重點實驗室簡介

為在分子生物學(xué)領(lǐng)域開展國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流和合作研究，獲得高水平的成果和人才，國家計委委托中國科學(xué)院于1984年組織專家組論證并決定在生化所設(shè)立分子生物學(xué)國家重點實驗室�；I建后實驗室于1986年通過驗收，1987年正式對外開放。這是國家在生命科學(xué)研究領(lǐng)域設(shè)立的第一個重點實驗室。

分子生物學(xué)國家重點實驗室定位于創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究，旨在躋身分子生物學(xué)領(lǐng)域國際最前沿，解決分子生物學(xué)領(lǐng)域重大科學(xué)問題，揭示生命現(xiàn)象的本質(zhì)和規(guī)律，為人類重大疾病的防治提供理論依據(jù)。實驗室以“基因功能及其調(diào)控”為研究核心，運用分子生物學(xué)、生物化學(xué)及結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究手段，結(jié)合細胞生物學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的研究系統(tǒng)，部署了三個研究方向：基因表達與表觀遺傳調(diào)控；RNA生物學(xué)；蛋白質(zhì)與脂的功能與調(diào)控。