“在人類認(rèn)識(shí)自然的歷史上，這是一個(gè)重大的突破，從我們?cè)瓉?lái)只是認(rèn)識(shí)自然到現(xiàn)在重新設(shè)計(jì)自然，當(dāng)然是根據(jù)自然的規(guī)律重新設(shè)計(jì)的，也就是說從基因組的閱讀、解讀到今天的重新設(shè)計(jì)。”3月11日，在深圳召開的“人工再造生命體”酵母基因組人工合成項(xiàng)目成果新聞發(fā)布會(huì)上，中科院院士、華大基因理事長(zhǎng)楊煥明如是說道。說到激動(dòng)處，他重音咬字，用手比劃。
“人工再造生命體”酵母基因組人工合成項(xiàng)目成果新聞發(fā)布會(huì)。這場(chǎng)學(xué)術(shù)成果發(fā)布會(huì)在深圳市民中心的新聞發(fā)布廳舉行，深圳市政府常務(wù)副市長(zhǎng)張虎出席了發(fā)布會(huì)并發(fā)言，表示“大力支持華大基因等創(chuàng)新機(jī)構(gòu)的發(fā)展”。
3月10日，美國(guó)《科學(xué)》雜志發(fā)表關(guān)于人工合成酵母染色體的7篇專刊文章。這階段性成果來(lái)自美國(guó)科學(xué)院院士杰夫·博克（Jef Boeke）主導(dǎo)的國(guó)際科研項(xiàng)目——人工合成酵母基因Sc2.0，由美國(guó)、中國(guó)、英國(guó)、法國(guó)的團(tuán)隊(duì)完成。
《科學(xué)》雜志在封面推介中國(guó)科學(xué)家的4篇論文，介紹了天津大學(xué)、清華大學(xué)、深圳華大基因研究院在合成生物學(xué)方面的重大突破：完成4條真核生物釀酒酵母染色體的人工合成。人工合成基因，簡(jiǎn)而言之，人類如同被賦予“上帝”的特權(quán)，可以“書寫”決定生命特性的基因，未來(lái)可與計(jì)算機(jī)編程相比擬。
楊煥明（和英國(guó)愛丁堡大學(xué)蔡毅之合作）、天津大學(xué)化工學(xué)院教授元英進(jìn)、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員戴俊彪分別以通訊作者身份出現(xiàn)在其中4篇文章。中國(guó)的這三個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室里，成功人工合成單細(xì)胞真核生物酵母的4條染色體，和野生酵母高度相似。
酵母共16條染色體，2014年合成第一條，此次另有美國(guó)團(tuán)隊(duì)合成一條染色體，共計(jì)已完成6條合成。截至目前，中國(guó)科學(xué)家占酵母合成染色體完成量的66.7%。
此前，2010年，曾領(lǐng)銜人類基因組計(jì)劃的美國(guó)科學(xué)家克萊格·文特爾（Craig Venter）在細(xì)菌中進(jìn)行合成基因組成功。從原核的細(xì)菌到真核的酵母是一個(gè)跳躍，它們所含的堿基對(duì)數(shù)量差距很大，染色體合成的難度也懸殊。2014年，杰夫·博克完成單細(xì)胞真核酵母的第一條人工合成染色體。本來(lái)，杰夫以為，在兩年內(nèi)，他們可以把酵母的16條染色體全部合成，并且人工增加第17條染色體。但現(xiàn)實(shí)有些出入，直到這次才有了較大進(jìn)展。
值得一提的是，杰夫·博克團(tuán)隊(duì)的第一條酵母染色體只有300kb（千堿基對(duì)）大小，耗時(shí)3年完成。此次中國(guó)團(tuán)隊(duì)的4條則都接近Mb級(jí)別（1Mb=1000kb），戴俊彪團(tuán)隊(duì)攻克的是酵母中最長(zhǎng)的一條，976kb。
《科學(xué)》雜志中國(guó)區(qū)負(fù)責(zé)人相艷對(duì)此評(píng)價(jià)：“該成果我們認(rèn)為是里程碑式的成就，我們相信該成果會(huì)對(duì)國(guó)際學(xué)術(shù)界特別是生命科學(xué)領(lǐng)域給予廣泛而深遠(yuǎn)的影響，也期待基因組合成技術(shù)能夠在其他生命體以及在其他應(yīng)用領(lǐng)域取得重大突破。”
之所以從酵母做起，戴俊彪說，是因?yàn)?ldquo;人類的疾病最早的研究都是通過酵母作為模式，把它的機(jī)理解釋出來(lái)的”。作為真核生物，酵母的染色體有著1000多萬(wàn)個(gè)（約為人基因組的5%）的堿基對(duì)，掌握對(duì)它的“書寫”是一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)。更何況，可以用來(lái)釀酒、烘焙以及種種工業(yè)用途的酵母有著巨大的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
按照現(xiàn)今的水平，合成染色體中的一對(duì)基氨只需要10美分，有著1000多萬(wàn)對(duì)堿基的酵母完全合成需要100多萬(wàn)美元。而實(shí)際成本要比這個(gè)多得多。
不計(jì)前期準(zhǔn)備，項(xiàng)目從開始到結(jié)束共3年時(shí)間。據(jù)深圳國(guó)家基因庫(kù)合成與編輯平臺(tái)負(fù)責(zé)人沈玥透露，華大基因得到科技部下?lián)艿?000萬(wàn)人民幣左右經(jīng)費(fèi)，深圳發(fā)改委、科創(chuàng)委也給予一定經(jīng)費(fèi)支持，華大基因自己承擔(dān)一部分。楊煥明對(duì)澎湃新聞（www.thepaper.cn）說，在這上面 “永遠(yuǎn)不盈利。我們一直堅(jiān)持，全世界基因組的序列不管哪個(gè)生物都是免費(fèi)” 。
人最終也會(huì)被人類自己來(lái)合成嗎？目前來(lái)看，這還是一個(gè)遙遠(yuǎn)而值得謹(jǐn)慎對(duì)待的終極發(fā)問。但至少人類不止?jié)M足于酵母。華大基因透露，對(duì)在2018年合作完成剩下的酵母染色體有信心。同時(shí)，“深圳國(guó)家基因庫(kù)基因組合成2020計(jì)劃”中，第一個(gè)人造動(dòng)物線蟲、第一人造多細(xì)胞植物擬蘭芥、第一條人的染色體——21號(hào)染色體的重塑和10000種人工噬菌體的合成都被寫入。
人工合成酵母染色體可以想象成是改造一棟二手房
人工合成酵母染色體，這是一項(xiàng)來(lái)自全球10個(gè)高校、200來(lái)名科學(xué)家的國(guó)際合作項(xiàng)目。在此次發(fā)表的成果中，天津大學(xué)、清華大學(xué)、華大基因這3個(gè)國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了各取所長(zhǎng)的通力合作。
戴俊彪團(tuán)隊(duì)的專長(zhǎng)是拼接，用長(zhǎng)染色體分級(jí)組裝的策略合成染色體。元英進(jìn)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建有一種高效定位生長(zhǎng)缺陷靶點(diǎn)的方法，拼接后出現(xiàn)的錯(cuò)誤可以得到高效修復(fù)。染色體人工合成后是不是和野生的一樣需要測(cè)序結(jié)果來(lái)檢驗(yàn)，華大基因在高通量測(cè)序?qū)嵙ι蠂?guó)內(nèi)領(lǐng)先，就承接了清華大學(xué)團(tuán)隊(duì)的測(cè)序工作。
“組裝有問題的話，就拿不到一個(gè)正確的酵母，也很難后期進(jìn)行糾錯(cuò)。沒有糾錯(cuò)的話，難免出錯(cuò)，會(huì)有一些錯(cuò)誤在生物里面，需要修復(fù)。”戴俊彪對(duì)澎湃新聞?wù)f，每一步都很關(guān)鍵，中國(guó)團(tuán)隊(duì)分布在不同的點(diǎn)上都做了創(chuàng)新。
戴俊彪解釋，人工合成酵母并不是從零開始去設(shè)計(jì)，產(chǎn)生一個(gè)全新的酵母。“說實(shí)話我們的知識(shí)水平和認(rèn)知水平還不到，我們還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒到。”他說：“這套染色體設(shè)計(jì)成什么樣子是有一套標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)則，每一條染色體都是這樣的。但你后續(xù)怎么組裝它、怎么合成它，是每個(gè)團(tuán)隊(duì)各顯神通的，當(dāng)然它也有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)流程的，但是我們可以自己想辦法怎么做這件事的。”
為了形象地說明人工合成酵母到底是一項(xiàng)什么樣的研究，意義如何，戴俊彪舉了個(gè)例子：
“把我們的細(xì)胞比喻成一個(gè)房子，自從我們出現(xiàn)，這個(gè)房子就在了。我們買的是二手房，但是里面的結(jié)構(gòu)我們不知道，因?yàn)槎际欠稚⒌�。我們看基因組也是一樣，不知道里面的線的分布。我們現(xiàn)在實(shí)際上能做的是把這個(gè)東西拆開來(lái)看看，里面到底是怎么布置的。這是我們需要知道的第一步，然后才能做整個(gè)改造。不然，一弄的話這個(gè)房子就塌了，不好。”
“我們做基因組合成也是按這個(gè)理念設(shè)計(jì)的。我知道這里有個(gè)柱子，不要破壞了這根柱子，基本上還是按照原來(lái)去做，要從表象來(lái)看的話并沒有什么特別大的區(qū)別。但是實(shí)際上我們也不是說完全沒區(qū)別，我們?cè)诶锩孀隽撕芏嗟母脑�，一些小的改變。我們沒有改造梁，但是這邊加了開關(guān)，那邊加了裝飾品，這是我們覺得應(yīng)該加的地方。所以我希望今年我們會(huì)看到另外一篇文章，我們加進(jìn)去的東西是怎么幫我們了解整個(gè)生命體和基因組的結(jié)構(gòu)。”
換而言之，人工合成酵母，實(shí)則是為了破解人類對(duì)染色體現(xiàn)存的理論黑洞，“構(gòu)建以助于理解”。
爭(zhēng)議：“里程碑”還是“只需要錢和人力”
有同行認(rèn)為這是里程碑式成果，但也有知名學(xué)者評(píng)價(jià)為“需要很多錢，需要人力，需要小腦（運(yùn)動(dòng)），不需要大腦，結(jié)論是原來(lái)這樣就是這樣”的。因?yàn)轭愃频膰?guó)際項(xiàng)目往往需要巨額的資金投入，也有約定的技術(shù)框架來(lái)操作。
在發(fā)布會(huì)現(xiàn)場(chǎng)，有記者問及對(duì)后一種觀點(diǎn)的評(píng)價(jià)，此次參與項(xiàng)目的華大基因研究院院長(zhǎng)徐訊說：“對(duì)于很多人類歷史上的重大突破，比如說上世紀(jì)的人類科學(xué)歷史上的三大創(chuàng)舉：阿波羅登月、原子彈計(jì)劃和人類基因組計(jì)劃，是并稱的三大科學(xué)計(jì)劃。這些大的科學(xué)計(jì)劃都是耗費(fèi)了大量的人力物力，這才能帶來(lái)重大的突破。”他認(rèn)為酵母合成的工作“很快會(huì)展現(xiàn)出它應(yīng)用的價(jià)值和意義”，如同“三大創(chuàng)舉”會(huì)帶來(lái)民用的衍生價(jià)值。
“越大的投入越需要看它的產(chǎn)出比是什么，所以這樣的大科學(xué)工程一定是需要大的投入、大的組織、大的協(xié)調(diào)以及國(guó)際化的合作。”徐訊說。
楊煥明依然很樂觀，他提到了自己20多年參與主導(dǎo)的人類基因組計(jì)劃，中國(guó)為此貢獻(xiàn)1%。“人類基因組在美國(guó)整整討論了6年才在1995年真正起步，里面什么樣的話都有，”楊煥明說：“科學(xué)上一定有爭(zhēng)議，因?yàn)榭茖W(xué)是今天做明天后天的事情，我們是想人所未想到的，成人所未成，為人所未為。如果一個(gè)科學(xué)有那么大的意義，沒有不同意見，才是奇怪的。”
對(duì)于研究結(jié)論被人評(píng)價(jià)為是“可以預(yù)測(cè)”的，戴俊彪向澎湃新聞表示：“之所以我們合成以后，和原來(lái)的一樣，是它的確不應(yīng)該出現(xiàn)問題。原來(lái)的一套模板，（我們）按照它的生物內(nèi)源那套設(shè)計(jì)去做的改進(jìn)。我們的原則是首先拿到一個(gè)活的酵母，然后才能找到里面未知的東西。就像我們要先有一個(gè)平臺(tái)，再在這個(gè)平臺(tái)上做東西。我們實(shí)際上是搭建這個(gè)平臺(tái)，現(xiàn)在實(shí)際上還在做怎么利用這個(gè)平臺(tái)去研究未知的生物學(xué)功能在哪里。”
如果有一天人類“書寫”自己的基因
人會(huì)不會(huì)開始“自我制造”，書寫人類的基因？這將極大地挑戰(zhàn)醫(yī)學(xué)倫理。
當(dāng)澎湃新聞向楊煥明提出這個(gè)疑問時(shí)，他說：“從干細(xì)胞方面來(lái)說，我們現(xiàn)在實(shí)際上已經(jīng)開始探索了�，F(xiàn)在的基因治療也對(duì)基因組進(jìn)行了局部的改變。那以后是不是搞出個(gè)人來(lái)？那這個(gè)問題就復(fù)雜了。這個(gè)問題和干細(xì)胞的考慮是一樣的，現(xiàn)在局限在細(xì)胞，以后是器官，（再是）整體一個(gè)人——就像克隆一個(gè)人一樣，那就完全是全世界全體老百姓應(yīng)該來(lái)討論的問題了。”
“這已經(jīng)不只是一般倫理了，它涉及到我們?nèi)祟惖亩x是什么，尊嚴(yán)是什么。”他說，“現(xiàn)在只能說通過基礎(chǔ)的研究，對(duì)酵母這個(gè)單細(xì)胞的有核生物研究，對(duì)人類的很多研究都是通過這樣的實(shí)驗(yàn)生物開始的。但真正介入到人，這可是大家都應(yīng)該參與討論的問題。”
科學(xué)家和倫理學(xué)家在之前已經(jīng)設(shè)想基因組合成中的安全因素和倫理因素。楊煥明提到在一次生命倫理會(huì)議上的討論，與會(huì)專家說：“它一定會(huì)帶來(lái)生命倫理、生物安全的問題，但是它還沒跨出或者沖擊現(xiàn)有的倫理框架。比如說病原（體），對(duì)病毒的實(shí)驗(yàn)都是在P2、P3實(shí)驗(yàn)室做（注：根據(jù)生物安全等級(jí)命名，P4為最高等級(jí)，可實(shí)驗(yàn)活體埃博拉等病毒）。還有生物恐怖主義、販毒之類的，都已經(jīng)有對(duì)應(yīng)的政策。當(dāng)然，后面要加一句，我們對(duì)這個(gè)技術(shù)的發(fā)展一定給予最密切的注視和最謹(jǐn)慎的觀察，因?yàn)樗鼪]有帶來(lái)新的問題。”
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