過去一百多年，人們努力增強免疫激活機制，這些機制被人類用來消滅入侵者，其中包括腫瘤細(xì)胞。
但過去十年間，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種“免疫增強化”策略通常無法達(dá)到客觀緩解的目的，并有頻繁的免疫相關(guān)不良事件(irAEs)。
10月4日，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授陳列平在Cell上發(fā)表了一篇題為“A Paradigm Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization”的展望文章，闡述了腫瘤免疫治療的歷程、現(xiàn)狀和方法，并提出“免疫正�；�”這一對未來腫瘤免疫治療具有指導(dǎo)作用的理念。
讓人投鼠忌器的免疫增強化療法
免疫增強化療法的總體思路旨在激活和提高免疫反應(yīng)，然而，癌癥可以發(fā)展出各種機制來逃避特定和非特定的免疫攻擊，這些策略統(tǒng)稱為“免疫逃逸機制”。已有的大量證據(jù)表明，這種免疫逃逸機制通常導(dǎo)致局部的免疫抑制，阻止腫瘤微環(huán)境（TME）中的T細(xì)胞攻擊。
中國生物工程學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與伴隨診斷專業(yè)委員會秘書長董增軍告訴《中國科學(xué)報》記者，不可否認(rèn)，免疫增強化療法有客觀緩解腫瘤的作用，并且FDA批準(zhǔn)了用于一些腫瘤的治療——大多數(shù)是天然免疫原性腫瘤，如黑色素瘤和腎細(xì)胞癌。然而，在大多數(shù)情況下，這些策略也將免疫系統(tǒng)推向超生理水平，隨后增加了免疫相關(guān)不良事件 (irAEs) 的風(fēng)險。也就是說，免疫增強化療法的弊端在多個臨床試驗結(jié)果中都體現(xiàn)了，文章或可更加直接地表述。
研究分析了FDA批準(zhǔn)四種免疫增強化療法后，認(rèn)為使用腫瘤的免疫增強化療法的普遍經(jīng)驗是，免疫系統(tǒng)的廣泛激活導(dǎo)致的irAEs比客觀抗腫瘤緩解更頻繁，不佳的反應(yīng)/毒性比限制了多數(shù)療法的使用，迄今為止，這些藥物都沒有廣泛的適應(yīng)癥。
更加不幸的是，以往發(fā)現(xiàn)的大部份控制腫瘤免疫逃逸的機制，即使不完全相同，也往往與控制自身耐受的機制相似 ，這使得很難運用這些機制來開發(fā)出一種即能產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)，也能避免irAEs的治療方法。
抗PD療法或是兩全之策
盡管如此，研究人員一直未放棄利用抗腫瘤免疫反應(yīng)治療癌癥的策略。在過去十年中，針對B7-H1 / PD-1途徑的腫瘤免疫療法(抗PD療法)在患者中取得了更高的客觀緩解率。
在FDA批準(zhǔn)的免疫療法中，研究比較發(fā)現(xiàn)，抗PD療法是第一種在癌癥患者中客觀腫瘤緩解比引起嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件多的療法，這表明在不增加毒性的前提下提高療效是可能的。
抗PD療法目標(biāo)在于矯正缺陷的免疫機制，使免疫回歸人體自然的水平，研究將類似抗PD療法稱之為“腫瘤的免疫正�；煼�”。那么，為什么抗PD療法既能減少副反應(yīng)，又能獲得抗腫瘤免疫？
耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士王俊向《中國科學(xué)報》記者介紹，這緣于抗PD療法的特殊作用機制，包括針對腫瘤微環(huán)境，而不是其他健康組織；恢復(fù)那些已經(jīng)功能失調(diào)的T細(xì)胞的抗腫瘤功能以及防止新抵達(dá)的效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境（TME）中功能失調(diào)等等。當(dāng)PD通路阻斷時，這些重新恢復(fù)活力的T細(xì)胞和新抵達(dá)的免疫細(xì)胞，將會得到保護免受PD通路的抑制，這將有助于TME中免疫反應(yīng)的恢復(fù)，并變?yōu)閷鼓[瘤細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞。
另外，研究認(rèn)為，這種正�；^程的一個重要但不太為人所知的結(jié)果就是記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生，這種記憶T細(xì)胞有可能是抗PD療法具有持久抗腫瘤效果的原因。
目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)抗PD治療用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、梅克爾細(xì)胞癌、大B細(xì)胞淋巴瘤、宮頸癌和任何MSI+腫瘤。王俊表示，區(qū)別于之前其他免疫療法，抗PD療法適用于更多種類的腫瘤，并且在使用劑量上受限較少。
未來或出現(xiàn)多種抗PD療法替代方案
除B7-H1/PD-1通路外，還有一系列在抗腫瘤免疫反應(yīng)中引起免疫缺陷的分子途徑，這些途徑可以作為恢復(fù)這種反應(yīng)能力的靶標(biāo)。這些免疫缺陷的分子組成和機制一旦被識別和確立，將可能成為免疫正�；煼ǖ臐撛谀繕�(biāo)，并且可為那些對抗PD療法沒有反應(yīng)的患者提供一個替代方案。
但尋找替代方案絕非易事，新的免疫正常化療法的發(fā)展仍有諸多障礙。其一，免疫正�；煼ǖ陌l(fā)展依賴于抗腫瘤免疫反應(yīng)中的特定缺陷及其分子機制的確定，特別是在不同的類型的腫瘤，這絕非易事。其二，隨著癌癥的進(jìn)展，如何在特定患者中確定哪種或哪幾種免疫抑制途徑占主導(dǎo)地位，以決定最佳治療方式亦是挑戰(zhàn)。此外，其他療法與抗PD療法聯(lián)用可能損害抗PD療法的效果，如何制定基于抗PD療法的基本原理設(shè)計的聯(lián)用方案尤為重要。據(jù)悉，陳列平團隊已發(fā)現(xiàn)數(shù)條其他免疫正�；煼ㄍ�，目前尚處于早期研發(fā)以及臨床研究階段。
抗PD療法樹立了一個榜樣，即最小化irAEs的同時提高抗腫瘤效果。董增軍表示，從B7-H1/PD-1通路和抗PD療法發(fā)展中習(xí)得的免疫學(xué)原理將會引導(dǎo)我們設(shè)計更有效的腫瘤的免疫正�；煼āふ易罴呀M合療法，并推動腫瘤治療的前沿，這或許需要一段時間，但時間終將揭示主流療法的真面目。
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